[发明专利]阻止复合有IL－6Rα的IL－6与GP130结合的抗IL－6抗体

说明书

技术领域

本发明涉及白细胞介素6(IL-6)的拮抗剂，其在抑制IL-6信号传导 途径和治疗IL-6相关疾病中起作用。具体地，本发明涉及阻断IL-6和gp130 之间相互作用的抗IL-6抗体，其可以被成功地用于治疗IL-6引发的疾病， 优选癌症和自身免疫病。

发明背景

白细胞介素6(IL-6)涉及包括许多癌症和自身免疫病的多种疾病。 白细胞介素6由许多晚期癌分泌，例如不依赖激素的前列腺癌，并且白细 胞介素6被认为是这些癌症的生长因子。另外，认为由癌症细胞分泌的IL-6 引起恶病质，其为晚期癌特征性的消耗性综合征。因此，IL-6作用的抑 制将有助于治疗这些癌症。

IL-6在B细胞发育中也发挥重要的作用。具有显著的抗体成分的自身 免疫病，例如类风湿性关节炎，可以通过抑制IL-6而被治疗。涉及B细 胞增生的紊乱(例如多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤)也可以通过抑制IL-6 活性而被治疗。

另外，通过促进骨吸收，IL-6在骨重建中起重要作用。IL-6活性的抑 制剂将在降低骨吸收中起作用并可以被用来治疗骨质疏松症。

当IL-6作为疾病或者紊乱的一部分而产生时，其通常与可溶的IL-6R α亚基复合，并通常以这种复合物的形式从细胞中被分泌出来。因此，采 用阻断IL-6和IL-6Rα之间相互作用的抗体或者其他抑制剂治疗患者通常 是无效的，因为这样的抗体或者抑制剂对于预先形成的复合物可能没有作 用。因此，本领域存在改善IL-6介导疾病的治疗的需要。

发明概述

本发明提供了用于治疗IL-6介导的疾病的改良组合物和方法，特别 地，疾病是涉及IL-6过度活化的癌症和自身免疫病。具体地，本发明提供 了新的IL-6拮抗剂，其有效地阻断IL-6和gp130之间的相互作用，特别 地，本发明提供了防止预先形成的IL-6和IL-6Rα复合物与gp130结合的 IL-6拮抗剂。另外，本发明提供了产生新的阻断IL-6和gp130之间相互 作用的IL-6拮抗剂的方法。

因此，一方面，本发明提供了防止复合有IL-6Rα的IL-6结合至gp130 的分离的IL-6拮抗剂。在一个实施方案中，分离的IL-6拮抗剂含有抗体 可变区和衍生自人抗体的Fc区。在替代实施方案中，适合本发明的Fc区 可以衍生自从小鼠、大鼠、牛、狗、鸡、马、鱼、猴子或者其他非人类物 种获得的抗体。在优选的实施方案中，抗体可变区结合至IL-6上的区域， 以致于这种结合空间上阻断了IL-6和gp130之间的相互作用。

在一些实施方案中，本发明提供了包括抗体可变区的分离的IL-6拮抗 剂，该抗体可变区包括含有氨基酸序列FX₁FSX₂X₃WMX₄(SEQ ID NO：1) 的重链CDR1。X₁、X₂、X₃或者X₄可以是任何的氨基酸。优选地，X₁是 Thr、Ser、Ala或Cys；X₂是Asn或Asp；X₃是Tyr或Ala和X₄是Asn 或Asp。具体地，重链CDR1可以含有下列氨基酸序列之一：FTFSNYWMN (SEQ ID NO：2)、FSFSNYWMN(SEQ ID NO：3)或FTFSDAWMD(SEQ ID NO：4)。