[发明专利]评估乳癌风险的方法

说明书

交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2005年11月16日提交的美国临时 申请No.60/737,281和2006年9月22日提交的美国临时申请No.60/846,456 的权益。

政府支持

本发明部分地得到国立卫生研究院(NIH)资助No.PO1CA45548 的支持。美国政府具有本发明的某些权利。

背景技术

乳癌是女性中最常见的癌症并且在当今女性癌症死亡原因中占第 二位。女性一生中发生浸润性乳癌的机率约为七分之一(13.4％)。乳癌 是世界范围内最常诊断出的癌症之一，并且是世界上最流行的癌症¹。 美国癌症协会估计在2005年有约211,240名美国女性将被诊断患有浸润 性乳癌并且将有40,410名女性死于该疾病²。仅仅浸润性乳癌就构成女 性中32％的所有新发癌症病例的形成原因²。另外58,490名女性将被诊 断患有原位乳癌，这是乳癌的非常早期形式²。征服乳癌的关键被认为 是早期检测并治疗。但是乳癌被称为“不可预测的疾病”，因为在乳房X 射线摄影或触诊检测限度下甚至非常小的损伤可能已经发展成转移性 疾病³。

乳房X射线摄影(mammography)是目前筛查女性乳癌最灵敏、 广泛应用的方法。目前，尽管乳房X射线摄影是我们检测乳癌的“金标 准”，但是其不是完全可靠的³⁹。当然，最近的进展比如数字乳房X射 线摄影已经提高了诊断准确度并且在降低乳癌死亡率中具有显著差异⁴⁰， ⁴¹。然而，就总体诊断准确性而言，乳房X射线摄影有10至30％的假 阴性率并且其灵敏度和准确性在乳房密度高的女性中有所消弱^42，43。假 阳性也是一个实际问题。应当注意的是，在最近研究中，美国乳房X射 线摄影人员将所有筛查中的10％判断为异常-并且几乎所有这些都是 假阳性^44，45。此外，尽管大多数女性有机会使用这些工具，但是在许多 真正需要它们的人(包括老年人和经济困难的女性)中并没有得到充分 利用^46，47。最近研究显示，在检测浸润性乳癌中，乳房MRI优于乳房X 射线摄影，其灵敏度是乳房X射线摄影和超声的两倍⁴⁸。然而，MRI 昂贵，健康保险公司不总能支付其费用，并且对于所用技术以及结果解 释在各机构之间有相当大的差异。

有机会使用乳房X射线摄影对于少数民族女性、低收入女性和老年 女性来说是一个严肃的问题^46，47，49。费用、害怕疼痛以及缺少对推荐筛 查指导的教育也是限制乳房X射线摄影广泛应用的因素^50，51。乳房X 射线摄影检查需要高技术的专业人员以及购买并放置大且昂贵的设备、 以及维护工作和质量保证成本。所有这些因素限制都可限制其可用性， 尤其是对于处于不利地位的女性。

由于早期检测的局限性，鉴定女性处于所述疾病风险中以及提供降 低风险策略的目标是特别受欢迎的。乳癌风险评估正在成为对女性提供 其健康咨询中越来越重要的部分，尤其是成功技术正发展成为预测哪些 女性具有发生乳癌之高风险以及预防癌症损伤发生。

生物标志物的鉴定尤其与改进乳癌的检测、预后和治疗相关。因此， 本领域中需要可被快速、容易并安全地检测的用于乳癌风险评估的替代 生物标志物。利用这样的生物标志物可得到具有高依从率的筛选方法以 及鉴定更多需要随后监测的对象。

发明内容

我们显示处于发生乳癌高风险的女性中尿液金属蛋白酶(MMP)(例 如MMP9)以及解联蛋白金属蛋白酶12(a disintegrin and metalloprotease 12，ADAM 12)显著升高，并且监测是否存在MMP 9和ADAM 12二者代 表一种新的乳癌风险评估方法。此外，我们指出MMP 9和ADAM 12水 平可作为乳癌风险的独立预测因子。而且，我们已经确定，在根据Gail 5 年风险模型被预测不处于乳癌风险的对象中，尿液ADAM 12水平升高预 示着乳癌风险增加^66，67。因此，本文提供了评估乳癌风险的方法以及指导 医疗保健的方法。