[发明专利]制备纯形成的α－手性氯甲基化合物的方法

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及一种制备纯或富集形式的特定α-手性氯甲基化合物的方 法，该方法通过从包含该化合物和较高沸点杂质的物质混合物中蒸馏移除 所述化合物而进行。所述的α-手性氯甲基化合物在室温下是结晶形式并且 是制备药物类的重要中间体。

EP 0678 503描述了δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基链烯甲酰胺，其具有肾素抑 制性能并可以在药物制剂中被用作抗高血压药。

WO 01/09083描述了一种制备所述δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基链烯甲酰胺 的方法。提到的重要中间体是式(Ia)化合物

该化合物通过将相应的式(IIa)醇氯化而获得

所用的氯化试剂为四氯化碳和三辛基膦。在萃取处理后，首先通过快速色 谱法然后通过在-50℃下从己烷结晶而将得到的反应产物提纯。

在Tetrahedron Letters(四面体学报)41(2000)10085-10089中，H. Rüeger等人描述了通过在吡啶和作为溶剂的氯仿的存在下，使式(IIa)化合 物与亚硫酰氯反应制备式(Ia)化合物，具有70％的产率。

在Tetrahedron Letters 41(2000)10091-10094中，D.A.Sandham等人 描述了通过在DMF和作为溶剂的甲苯的存在下，使式(IIa)化合物与磷酰 氯反应制备式(Ia)化合物，具有78％的产率。

针对可以经济可行方式大规模实施的用于制备药物中间体的方法的需 求背景，所述的方法不能令人满意。关于这一点，尤其是有毒试剂的使用 和粗产物的复杂多级提纯成为问题。

本发明的目的

因此本发明的目的是提供一种制备纯或富集形式的式(I)化合物的方 法，所述方法不具有上述缺点并且能够以高产率和纯度获得式(I)化合物。

发明描述和优选实施方案

根据本发明，该目的通过提供一种制备纯或富集形式的式(I)旋光化合 物的方法而实现，

所述方法通过从包含式(I)旋光化合物和较高沸点杂质的物质混合物中蒸馏 移除式(I)化合物而进行。

根据本发明的方法尤其适用于制备纯或富集形式的式(Ia)化合物，

所述方法通过从包含式(Ia)旋光化合物和较高沸点杂质的物质混合物中蒸 馏移除式(Ia)化合物而进行。

根据本发明使用的合适物质混合物特别是包含大约25至大约99重量 ％，优选大约50至大约98重量％，更优选大约75至大约97重量％，甚 至更优选大约85至大约97重量％和最优选大约90至大约97重量％的式 (I)化合物或式(Ia)化合物的那些。

除了要以纯或富集形式制备的式(I)或(Ia)化合物之外，所述的物质混合 物还包含较高沸点杂质，和如果需要，还有较低沸点杂质，例如溶剂残余 物或之前的合成步骤的低分子量副产物。

根据本发明的方法用于制备纯或富集形式的式(I)或(Ia)旋光化合物。术 语“纯或富集形式”是指以纯形式获得或者以如下所述的物质混合物形式获 得式(I)或(Ia)的化合物，该物质混合物具有比根据本发明使用的物质混合 物高的特定式(I)或(Ia)化合物含量。

纯形式的式(I)或(Ia)化合物理解成是指具有至少大约98重量％，优选 大约99.5至大约99.9重量％纯度的特定化合物。在本发明的上下文中，富 集形式的式(I)或(Ia)化合物优选理解成是指这样的物质混合物，其包含大 约90至大约99.9重量％，优选大约95至大约99.9重量％，更优选大约 95至大约99.9重量％和最优选大约97至大约99.9重量％的式(I)或(Ia)化 合物。

纯或富集形式的式(I)或(Ia)化合物以旋光形式得到。得到的特定的式(I) 或(Ia)化合物的对映异构过量优选基本上相当于根据本发明所用的物质混 合物中存在的式(I)或(Ia)化合物的对映异构过量。优选以纯或富集形式得 到具有如下对映异构过量的式(I)或(Ia)化合物，所述对映异构过量为使用 的式(I)或(Ia)化合物的对映异构过量的至少85％，更优选至少90％，最优 选至少95％。

优选以这样的方式进行根据本发明的方法，蒸馏移除在大约0.0001毫 巴至大约10毫巴，优选大约0.001至大约5毫巴和更有选大约0.001至大 约0.1毫巴范围内的压力下进行。