[发明专利]DHA、EPA或DHA衍生的EPA用于治疗细胞氧化损伤相关疾病的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种富含二十二碳六烯酸(DHA)或二十碳五烯酸(EPA) 或DHA衍生的EPA的酸用于制备一种药物的用途，所述药物用于治疗与 氧化损伤相关的病变。

背景技术

ω-3脂肪酸是维持细胞功能完整性所必需的，并且通常是人类健康 所必需的。二十二碳六烯酸(22：6 n-3，DHA)——鱼油和海藻中的一种 重要的ω-3组分——主要存在于脑中，以及视网膜的光感受器和突触 中。富含DHA的饮食最初由肝脏代谢，然后经由血液中脂蛋白进行分布 以满足各个器官的需要。给予DHA会导致其在组织水平上的浓度增加， 还会导致与其代谢相关的ω-3二十碳五烯酸(EPA)浓度的增加，而给予 EPA仅会在细胞水平上增加其自身浓度并降低DHA浓度。

通常，将DHA掺入到细胞膜的磷脂中，这会影响细胞膜的组成和功 能、影响活性氧簇(ROS)的产生、影响膜脂质的氧化、影响转录调控、 影响类花生酸的生物合成并且影响细胞内信号转导。此外，在中枢神经 系统中，DHA涉及与记忆相关的学习能力的发育、涉及膜的应激功能、 涉及感光细胞的生物发生并且涉及依赖于激酶蛋白(quinase protein) 的信号转导。一种潜在饮食疗法的基础是修正ω-3脂肪酸的最适浓度以 防止某种疾病的发生或发展，例如炎性疾病、肿瘤病变、心血管疾病、 抑郁和神经障碍。

在中枢神经系统中，脑和视网膜都显示出不同寻常的保留DHA的能 力，甚至是在较长期食用缺乏ω-3脂肪酸的饮食的情况下。几项研究已 经描述了DHA对神经元的保护作用，其中DHA以非常高的浓度存在。例 如，DHA涉及保护神经元细胞免遭由细胞凋亡导致的死亡。最近已经证 明了DHA(发现DHA在年长大鼠海马内含量会有所下降)能够保护所述细 胞的原代培养物抵御谷氨酸盐产生的细胞毒性。

在视网膜的光感受器中，还已经证明了DHA可调节Bcl-2家族的促 凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的水平。视网膜光感受器的外部区段含有视紫红 质，并且具有比其他任何类型细胞都要高的DHA含量。DHA集中于光感 受器节段外膜(segment disc’s outer membrane)的磷脂中。在降低最 佳DHA浓度的情况下，观察到了视网膜功能障碍。视网膜色素上皮细胞 (RPE)在DHA的吸收、贮留和转运中起到了非常积极的作用。光感受器 和RPE细胞中高含量的DHA主要以如下生理特性与膜中的结构域相关 联，其生理特性是有助于调节受体、离子通道、载体等，同时DHA似乎 还可调节磷酯酰丝氨酸的浓度。

目前尚不清楚这些作用完全是由DHA自身介导的还是由任何代谢衍 生物介导的。已经在视网膜中鉴别出了某些DHA衍生物。尽管涉及所述 衍生物合成的酶还没有被准确鉴别出来，但是最近的一些研究结果表明 A2磷脂酶(PLA₂)和脂氧合酶(LOX)先后参与了所述合成过程。PLA₂将DHA 从膜磷脂上释放出来，LOX将DHA转化成其代谢活性衍生物。

活性氧簇(ROS)是在行使正常细胞功能的过程中产生的。ROS包括超 氧阴离子、过氧化氢和oxydril自由基。它们的高化学反应性导致了蛋 白、DNA或脂质的氧化。超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷 胱甘肽过氧化物酶(GPx)是主要的抗氧化物酶，这些酶可抵御由于ROS 的存在所导致的分子和细胞损伤。氧化应激激活了许多代谢通道；其中 一些是细胞保护性的，而另一些会导致细胞死亡。最近的研究表明ROS 的产生与降解之间的不平衡在许多疾病的发病机制中是一个显著的危 险因素，这种不平衡在某些情况下与所述抗氧化系统衰退相关。

DHA是ROS的靶标，所述ROS会对光感受器细胞和RPE造成损伤。 光诱发的视网膜变性会促进光感受器中的DHA丧失。例如，当RPE细胞 损伤或死亡时，光感受器功能就会退化，因为RPE细胞是光感受器存活 所必需的。因此，氧化应激作用下的RPE细胞死亡会导致视力退化，特 别是当黄斑细胞受到影响时，因为黄斑细胞决定了视力敏度。许多视网 膜变性(例如与年龄相关的黄斑变性和与眼底黄色斑点症相关的黄斑变 性)的病理生理学涉及会导致RPE细胞凋亡的氧化应激。事实上，RPE 细胞凋亡似乎是所观察到的与年龄相关的黄斑变性的主要因素。这类研 究表明所述细胞已经发展出了高度有效的抗氧化机制(利用高含量的 DHA)以保护它们自己并且显示出显著的适应能力。