[发明专利]含有孔布勒塔斯塔坦与抗癌剂的组合物

说明书

本发明涉及含有1，2-二苯乙烯衍生物与像VEGF抑制剂的抗癌剂的治疗组合物。

这些VEGF抑制剂是内皮血管生长因子抑制剂，它们在大多数情况下是选自可溶受体、antisens、RNA的aptamère和抗体的生物产品。

本发明涉及使用1，2-二苯乙烯衍生物与VEGF抑制剂的组合治疗癌，更特别地固体肿瘤；治疗时使用这种组合改善抗癌与使用这种处理(治疗)的这些有效组分，消除和改善肿瘤与类似物。

目前，使用各种各样的化疗剂治疗与消除肿瘤，特别是恶性固体肿瘤。尽管这些化疗剂对这些肿瘤会有缩小的作用，但由于这种癌对这种化疗剂有抗性，肿瘤复发，于是继续治疗，因此这些已知化疗剂往往不可能达到治愈。因此，需要其它的优异抗肿瘤剂。

而人们知道这些1，2-二苯乙烯衍生物，其中有作为主要骨架的顺式1，2-二苯乙烯，具有有丝分裂和细胞毒性强抑制活性，大多数1，2-二苯乙烯衍生物因在水中溶解度低而还不能用作药物剂。

近来，已发现具有微管素聚合抑制活性的某些1，2-二苯乙烯衍生物还具有改进的水溶性。它们包括孔布勒塔斯塔坦(combretastatine)-A4(参见专利US 5561122)的磷酰基化前体与专利US 5674906描述的1，2-二苯乙烯衍生物。看出这些1，2-二苯乙烯衍生物在临床上的应用是大有希望的。

本发明的主题是研制一种特别优异疗效的抗肿瘤剂组合，研制一种能提高1，2-二苯乙烯衍生物疗效的药物制剂，特别研制并提供一些在治疗恶性肿瘤中使用安全，疗效优异的抗肿瘤剂。

已发现1，2-二苯乙烯衍生物与其它抗癌剂，例如VEGF抑制剂并用具有提高抑制肿瘤发展的治疗效果。

专利申请WO 00/75319描述了在本发明中优选使用的VEGF抑制剂(VEGF-Trap嵌合体蛋白)说明与制备。有多种嵌合体蛋白的实施方式。

相应于VEGF-Trap的实施方式是图24(序列)描述的。本发明使用的VEGFTrap是包括与VEGFR1受体域Ig D2熔合的VEGFR1信号序列的熔合蛋白，它本身与VEGFR2受体的域Ig D3熔合，而VEGFR2受体反过来也与称之VEGFR1R2-FcΔc1或F1t1D2.F1k1D3.FcΔC1的IgG1域Fc熔合。

现在已发现，这种与1，2-二苯乙烯衍生物组合的新抗癌剂在治疗固体肿瘤方面是特别有效的。在有效的1，2-二苯乙烯衍生物中，有孔布勒塔斯塔坦A-4和该化合物衍生物，(Z)-1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷，它将称之式II产品。这两种化合物具有强的有丝分裂抑制活性，细胞毒素，它们抑制微管素的聚合作用。

孔布勒塔斯塔坦A-4是下式：

式(II)产品是下式：

这些孔布勒塔斯塔坦是几乎不溶于水的，并且它们能以盐形式使用，例如盐酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐和氨基酸盐。

专利US 5525632、5731353和5674906描述了式(II)产品与前体的呈在药物上可接受盐、水合物与溶剂化物形式的1，2-二苯乙烯衍生物的生产方法，与含有上述化合物、一种或多种赋形剂和/或一种或多种在药物上可接受稀释剂的组合物的生产方法。本文件将这些专利作为参考文献加以引用，它们披露了1，2-二苯乙烯衍生物，其中包括式(II)孔布勒塔斯塔坦产品，它们在单独使用时具有活体内抑癌效果。

现在发现，与根据有肿瘤的哺乳动物单独用药每种化合物所预计的相比，式(II)孔布勒塔斯塔坦丝氨酸盐与VEGF Trap组合显著地降低了肿瘤体积增加。

因此，本发明是大有希望的，因为本发明提供一种新的抗肿瘤剂，例如同时或分开含有两类活性组分，即1，2-二苯乙烯衍生物和VEGFTrap的抗癌化疗药品(癌的化疗剂)。

本发明还包括配合治疗，其中1，2-二苯乙烯衍生物与VEGF Trap是作为两种不同的药物制剂制备的，并且给需要的病人同时、半-同时、分开或按时间间隔给药。

给药本发明抗肿瘤剂的肿瘤包括在动物，特别是在人上出现的所有种类肿瘤。优选地，本发明的抗肿瘤剂可以用于抑制人体内的肿瘤细胞增生。本发明的抗肿瘤剂是一些药物制剂，其中使用至少两种化合物治愈(治疗)或消除一些肿瘤。

这些抗肿瘤剂的给药剂型没有任何特别的限制。这些抗癌剂通过静脉内、肠胃外与口服途径给药。本发明还包括含有两种不同给药剂型化合物组合的抗肿瘤剂。