[发明专利]ZD6474与pemetrexed的组合

说明书

本发明涉及在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性 降低效果的方法，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗， 特别是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括联合 施用ZD6474与pemetrexed；包含ZD6474与pemetrexed的药物组合物； 用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含ZD6474与pemetrexed 的联合产品；包含ZD6474与pemetrexed的药盒；ZD6474与pemetrexed 在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低 效果的药物中的应用，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的 治疗。

正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若 干成分在内的多个过程中起重要作用。不良或病理性的血管生成与包 括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬 化、卡波西肉瘤和血管瘤在内的疾病状态有关(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。 血管通透性的改变被认为在正常和病理性生理过程中均具有作用 (Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等 人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。业已鉴定了 几种具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性和碱性成纤维 细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管肉皮生长因子-A(VEGF)。与 FGF的生长因子活性相比，由于受体的表达有限，VEGF的生长因子活 性相对地对内皮细胞具有特异性。最近，有证据表明VEGF是正常和 病理性两种血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133： 848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36： 139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264： 20017-20024)的重要刺激物。通过利用抗体隔离VEGF对VEGF作用 的拮抗作用可使肿瘤生长受到抑制(Kim等人，1993，Nature 362： 841-844)。

受体酪氨酸激酶(RTK)在使生化信号传输通过细胞的质膜方面具 有重要作用。这些跨膜分子特有地包括通过质膜中的一个区段与胞内 酪氨酸激酶结构域相连的胞外配体-结合结构域。配体与所述受体的结 合刺激了与该受体有关的酪氨酸激酶活性，导致该受体及其它胞内分 子上的酪氨酸残基被磷酸化。在酪氨酸磷酸化方面的这些变化启动了 一个可导致多种细胞反应的信号级联。迄今，业已根据氨基酸序列同 源性定义鉴定了至少19个独特的RTK亚家族。其中一个亚家族目前 包括类fms酪氨酸激酶受体Flt-1(也称为VEGFR-1)，含有激酶插入 结构域的受体KDR(也被称为VEGFR-2或Flk-1)和另一种类fms酪 氨酸激酶受体Flt-4(也称为VEGFR-3)。在这些相关的RTK中，有2 种RTK，即Flt-1和KDR已被证实可与VEGF以高亲和力结合(De Vries 等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys. Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这 些受体的结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态的变化以及钙通量的 变化有关。