[发明专利]低剂量Ladostigil用于神经保护的用途

说明书

通过本申请，引用不同的公开物、公开的专利申请和专利。这些文件的公开物作为引用其全部内容结合至本文中，以便更详细地描述本发明所属领域的现状。 

背景技术

已提出氧化应激作为阿尔茨海默病(AD)的致病机理(P.F.Good等，Am.J.Pathol.(1996)149：21)。氧化应激也可有助于各种障碍的神经元变性和死亡，所述障碍范围从缺血性脑卒中至阿尔茨海默病和帕金森病、年龄相关的黄斑变性、肌萎缩侧索硬化(M.P.Mattson等，J.Neuroscl.Res.(1997)49：681)，在所述障碍中一氧化氮经由过氧亚硝基阴离子起主要的作用。 

已发展一些赋予神经保护作用的策略，所述策略靶向伴随神经元故障的复杂的神经化学过程。更老的方法(由N.G.Wahlgren评论，于R.Green，“International Review of Neurobiology：Neuroprotective Agents and CerebralIschemia(神经生物学的国际评论：神经保护剂和脑缺血)”，Vol.40，Academic Press，1997)包括关闭钙离子通道(用钙离子拮抗剂)、抑制谷氨酸的释放、拮抗NMDA和GABA激动并未导致任何显著的治疗效果。随着最近关注活性氧自由基(ROS)和氮氧阴离子基(nitrogen oxyanionspecies)的作用，可能的治疗焦点现在转向抗氧化剂和自由基清除剂(K.Hensley等，在“Neuroinflammation：mechanisms and management(神经炎症：机理和管理)”(Ed：P.L.Wood)，Humana Press Inc.，1997)。PCT申请公开号WO98/27055(2001年10月16日公布的Chorev的美国专利号6,303,650)公开了R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N¹-炔丙基-1-氨基茚满，也称为(3R)-3-(丙-2-炔基氨基)-2，3，-二氢-1H-茚-5-基乙基甲基氨基甲酸酯，所述PCT全部内容通过引用结合至本文。这种化合物被给予非专利 名称为Ladostigil。 

已显示Ladostigil可选择性的在脑中抑制乙酰胆碱酯酶(ChE)和单胺氧化酶(M.Weinstock等，a novel neuroprotective drug with cholinesterase andmonoamine oxidase inhibitory activities for the treatment of Alzheimer′sdisease(一种具有胆碱酯酶和单胺氧化酶抑制活性的新型神经保护药物TV3326用于阿尔茨海默疾病的治疗)，J.Neural Transm.Suppl.(2000)60：157-69)。照此，已建议Ladostigil用于治疗人的抑郁症、注意缺陷性障碍(ADD)、注意缺陷和多动障碍(ADHD)、妥瑞氏综合症(Tourette′sSyndrome)、阿尔茨海默病和其他痴呆、神经损伤(neurotraumatic)障碍和记忆衰退(参见，例如2003年3月25日公布的Chorev等的美国专利号6,538,025)。已公开Ladostigil的下述剂量：长期施用52mg/kg以治疗大鼠模型中的痴呆与帕金森的并发症(Y.Sagi，The neurochemical andbehavioural effects of the novel cholinesterase-monoamine oxidase inhibitor，ladostigil，in response to L-dopa and L-tryptophan，in rats(新型胆碱酯酶-单胺氧化酶抑制剂Ladostigil在大鼠中对L-多巴和L-色氨酸的反应的神经化学和行为作用)，Br.J.Pharmacol.(2005)146(4)：553-60)；长期施用17mg/kg以治疗在大鼠模型的高度焦虑和抑郁样的行为(T.Poltyrev等，Effect ofchronic treatment with ladostigil(TV-3326)on anxiogenic and depressive-likebehaviour and on activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in maleand female prenatally stressed rats(用Ladostigil(TV-3326)长期治疗对在雄性大鼠和产前应激的雌性大鼠中的基因焦虑和抑郁样的行为以及丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的活性的影响)，Psychopharmacology(2005)181(1)：118-25)；和长期施用26mg/kg以显示脑选择性的MAO抑制(分别在M.Weinstock，Limited potentiation of blood pressure response to oral tyramineby brain-selective monoamine oxidase A-B inhibitor，TV-3326 in consciousrabbits(通过脑选择性的单胺氧化酶A-B抑制剂TV-3326在清醒兔中对口服色氨酸的反应有限的血压增强作用)，Neuropharmacology(2002)43(6)：999-1005和M.Weinstock，Effect of TV3326，a novel monoamine-oxidasecholinesterase inhibitor，in rat models of anxiety and depression(新型单胺氧化酶胆碱酯酶抑制剂TV-3326在大鼠的焦虑和抑郁模型中的作用)， Psychopharmacology(2002)60(3)：318-24)。也已显示Ladostigil可在培养的多巴胺能神经母细胞肿瘤SH-SY5Y细胞中抑制通过产生过氧亚硝基阴离子的试剂N-吗啉悉尼酮亚胺(Sin-1)诱导的细胞凋亡(Maruyama等，Anti-apoptotic action of anti-Alzheimer drug，TV3326[(N-propargyl)-(3R)-aminoindant-5-yl]-ethyl methyl carbamate，a novel cholinesterase-monoamineoxidase inhibitor(一种新型的胆碱酯酶-单胺氧化酶抑制剂抗阿尔茨海默药物TV-3326[(N-炔丙基)-(3R)-氨基茚满-5-基]-乙基甲基氨基甲酸酯的抗细胞凋亡作用)，Neuroscience Letters(2003)341：233-236)。