[发明专利]异喹啉衍生物

说明书

本发明涉及异喹啉衍生物，包含它们的药物组合物，以及这些衍 生物用于制备治疗ROCK-I相关病症的药剂的用途。

大多数信号转导通道受蛋白质的可逆磷酸化控制。目前存在大致 500种已知的蛋白质激酶，它们引起蛋白质的磷酸化并因此控制细胞 发信号事件。许多疾病与由蛋白质激酶介导的事件触发的异常细胞应 答有关并且为了找到有效作为治疗剂的蛋白质激酶抑制剂，在药物化 学中已经作出了相当大的努力。蛋白质激酶家族分为酪氨酸激酶和丝 氨酸/苏氨酸激酶，基于它们磷酸化的氨基酸残基。最近，还发现了组 氨酸激酶(它们将组氨酸残基上的咪唑氮磷酸化)。

激酶的AGC子族属于激酶的丝氨酸和苏氨酸家族并且参与许多 信号处理。该子族包括Rho-相关的盘绕线圈形成蛋白质激酶(ROCK)。 已经报道了两种ROCK同种型：ROCK-I/ROKβ/p160ROCK和 ROCKII/ROK/Rho-激酶。这两种蛋白质在氨基酸水平下共用65％相同性 并且在它们的激酶区域中共用92％相同性。ROCK-I和ROCK-II在待发 现的Rho家族的小GTPases的第一效应因子当中。Rho-ROCK信号通道 控制晶胞形状粘连、收缩性、细胞运动性和侵袭。第一代抑制剂 Y-27632和Fasudil已经广泛地用来阐明ROCK-I和ROCK-II在各种疾 病和/或病症中的生物学作用。结果，ROCK抑制剂已经表明在以下病 征中具有治疗价值：支气管性哮喘、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、可 勃起机能障碍、青光眼、早产、血管平滑肌增生、心肌肥大、malignoma、 局部缺血/再灌注诱发的伤害、内皮机能障碍、克罗恩氏病和结肠炎、 轴突长出、肢端动脉痉挛症、绞痛、阿尔茨海默疾病、良性前列腺肥 大、癌症、神经疼痛、高血压和动脉粥样硬化(Mueller B.K等人，Nature Reviews Drug Discovery 4，387-398(2005)；Hirooka Y.and Shimokawa H.Am.J.Cardiovasc.Drugs 5(1)，31-39(2005)；Hu E. and Lee D.Current Opinion Ther.Targets 9(4)，715-736(2005))。

在国际专利申请WO 2004/00955(EP 1541559；Asahi Kasei Pharma Corporation)中已经公开了5-取代的异喹啉衍生物作为Rho/Rho激 酶通道的抑制剂。在国际专利申请WO 2004/024717(EP 1550660；Kirin Brewerey Kabashiki Kaisha)中公开了N-取代的5-异喹啉基胺衍生 物作为Rho激酶抑制剂。仍需要可用于治疗Rho激酶介导的疾病例如 高血压、动脉粥样硬化和青光眼的其它化合物。

为了该目标，本发明提供通式I的异喹啉衍生物或其药学上可接 受的盐

                            通式I

其中

X是O、S或NH；

Y是OH或NH₂；

m是0、1或2；

n是1或2；

当Y是NH₂时，R₁是H；或当Y是OH时，R₁是H、(C_1-4)烷基或卤 素；

R₂和R₃独立地是H、(C_1-4)烷基或卤素；

R是H或(C_1-6)烷基，其任选地取代有OH、(C_1-4)-烷氧基、(C_1-4) 烷氧基羰基、可以任选包含选自O和S的杂原子的(C_3-7)环烷基、(C_6-10) 芳基、(C_6-10)芳氧基或包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5 或6元杂芳基，每个芳基或杂芳基任选地取代有1-3个独立地选自 (C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷基磺酰基和卤素的取代基。其 可用于治疗Rho激酶介导的疾病例如高血压、动脉粥样硬化和青光眼。