[发明专利]制备O－烷基化氨基醇的方法

说明书

现有技术

本发明涉及一种制备N-未取代的和N-单取代的氨基烷基醚或氨基苄 基醚的方法。特别是，本发明涉及N-未取代的和N-单取代的氨基醇的区域 选择性O-烷基化或O-苄基化反应。这些氨基烷基醚和氨基苄基醚是用于 制备生物活性组分的有价值的中间体(EP 0691346；T.Nishi等，Chem. Pharm.Bull.1985，33(3)，1140-1147；D.Lewis等Steroids，1995，60， 475-483；D.Kikelj等J.Med.Chem.1998，41，530-539；M.G.N.Russell等， J.Med.Chem.1999，42，4981-5001；Fray等Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001，11，567-570；Koert等Ang.Chem.Int.Ed.2001，40(11)，2076-2078； Price等Tetrahedron Letters 2004，45，5581-5583)，也是用于化学合成的 手性助剂(T.K.，Chakraborty，K.A.Hussain，G.V.Reddy，Tetrahedron 1995，51(33)，9179-9190；A.Fadel，A.Khesrani，Tetrahedron：Asymmetry 1998，9(2)，305-320；K.P.Chiev，S.Roland，P.Mageney，Tetrahedron： Asymmetry 2002，13(20)，2205-2210；M.P.Bertrand，S.Coantic，L.Feray， R.Nouguier，P.Perfetti，Tetrahedron 2000，56(24)，3951-3962；J.Lacour等 J.Org.Chem.2003，68(16)，6304-6308；JP 59044345)。

醚的形成是有机化学的标准反应之一，也在工业规模上进行 (Organikum，VEB，Berlin 1986，p.191页起)。

原则上，在酸性和碱性威廉逊醚合成之间有区别。在威廉逊O-烷基化 反应中，得到醇盐阴离子，并与具有离核性离去基团的化合物反应，例如 与烷基卤反应。

但是，具有离核性离去基团的化合物，即亲电试剂，例如是烷基卤、 烷基硫酸盐、烷基磺酸盐，以及苄基卤等，也能与有机分子的亲核性氨基 官能团反应。当目的是将也在分子中含有未保护或仅仅单取代的氨基官能 的醇进行碱性醚化时，必须发现使得尽可能不会出现氨基官能的反应并且 使醇官能完全转化的反应条件。这些合成在文献中有不同的描述，并取得 不同的成功。它们一般是氨基醇与极强碱反应，其不可逆地反应先形成碱 金属醇盐，然后与亲电体反应(Whitesell等J.Org.Chem.1977，42，377； Mayer等J.Med.Pharm.Chem.1961，3，409；Meyers等J.Org.Chem. 1978，43，892，Hu等Synth.Commun.1995，25(6)，907)。在使用碱金属氢化 物的情况下，氢气的危险释放必须另外在产物规模的控制下进行。

DE 103 44 447 A1描述了碱金属醇盐作为脱质子化反应剂的应用，其 中使用的碱金属醇盐是较昂贵的。

由于现有技术方法的缺点，仍然需要N-未保护的和N-单取代的氨基 醇的区域选择性O-烷基化反应和O-苄基化反应方法，这些方法可以特别 有利地和经济地在工业规模上使用。

发明目的

所以，本发明的目的是提供一种N-未保护的和N-单取代的氨基醇进 行区域选择性O-烷基化反应和O-苄基化反应的便宜方法，该方法与现有 技术相比，也能在工业规模上有利地使用。特别是，此方法应当在经济和 环保方面优于现有技术的方法，并允许以改进的产率得到所需的醚和以较 低的成本获得区域选择性。

发明内容

该目的根据权利要求通过一种使N-未取代或N-单取代的氨基醇盐与 烷基卤反应制备O-烷基化氨基醇的方法来实现，其中氨基醇盐是通过碱金 属氢氧化物或碱土金属氢氧化物形成的。

从属权利要求涉及本发明方法的优选实施方案。

本发明方法一般在溶剂中进行。关于溶剂的选择，本领域技术人员可 以根据产物产率、反应速率、所形成的醇盐悬浮液的可处理性以及溶剂的 成本选择。