[发明专利]治疗不正常细胞生长的方法

说明书

本申请要求2005年12月5日递交的美国临时申请No.60/742,766和 2006年11月7日递交的美国临时申请No.60/864,637的权益，其全部内 容引用在此作为参考。

技术领域

本发明涉及c-Met/HGFR抑制剂用于治疗哺乳动物体内不正常细胞 生长的用途。更具体地说，本发明提供治疗患有癌症的哺乳动物的方 法。

背景技术

式1代表的化合物(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺

为c-Met/HGFR(肝细胞生长因子受体)激酶及ALK(间变性淋巴瘤激酶) 活性的有效小分子抑制剂。化合物1具有通过抑制c-Met/HGFR(参与调 节多种肿瘤类型的生长及转移进程)及ALK(与ALCL(间变性大细胞淋 巴瘤)发病机理有关)来以药理学方式介导的抗肿瘤特性。化合物1公开 于国际专利申请案第PCT/IB2005/002837号及美国专利申请案第 11/212,331号中，二者以引用方式全部并入本文中。此外，化合物1的外消旋物公开于国际专利申请案第PCT/IB05/002695号及美国专利 申请案第11/213,039号中，二者以引用方式全部并入本文中。

人类癌症包括多种疾病，这样的疾病共同为在全球发达国家中造 成死亡的主要原因之一(American Cancer Society，Cancer Facts and Figures 2005.Atlanta：American Cancer Society；2005)。癌症 的发展由一系列复杂的多种基因及分子事件引起，这样的事件包括基 因突变、染色体异位及核型异常(Hanahan D，Weinberg RA.The hallmarks of cancer.Cell 2000；100：57-70)。尽管癌症的根本 基因起因是多样且复杂的，但已观察到每一癌症类型可表现出共同特 征且需要促进其发展的能力。这种所需能力包括失调的细胞生长、持 续增补血管的能力(即，血管生成)及肿瘤细胞局部扩散以及转移至二 级器官部位的能力(Hanahan D，Weinberg RA.The hallmarks of cancer.Cell 2000；100：57-70)。因此，能够鉴别1)抑制癌症发 展期间会改变的分子靶标、或2)靶向多种肿瘤中癌症发展所共有的多 个过程的新颖治疗剂的能力是一种重要的未得到满足的需求。

大量文献表明c-Met/HGFR是在各种人类癌症中最常发生突变或以 其它方式异常激活的RTK之一(Christensen JG，Burrows J，Salgia R. c-Met as a target in human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention.Cancer Letters 2005； 225：1-26)。其中报告称通过突变或基因扩增对c-Met/HGFR进行遗传 改造的肿瘤类型包括(但不限于)具有重要的、未得到满足的医疗需求 的肿瘤学指征，例如肾癌、转移性结肠直肠癌、神经胶质瘤、非小细 胞肺癌、胃癌及头颈部癌症(Christensen JG，Burrows J，Salgia R. c-Met as a target in human cancer and characterization of inhibitor for therapeutic intervention.Cancer Letters 2005； 225：1-26)。