[发明专利]5,10－亚甲基四氢叶酸盐的稳定药物组合物

说明书

发明背景

癌症是公共健康关注的主要问题。在美国，每年仅结肠直肠癌引 起大约50,000人死亡。在每年所诊断出的近130,000例结肠直肠癌中， 几乎一半的患者出现或者发展为转移性疾病，对此化学治疗是唯一的 治疗方法。迫切寻求新的有效的基于药物的疗法来不仅治疗结肠直肠 癌，而且治疗其它癌症，例如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、 子宫颈癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌。

抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)是核酸生物合成所需的酶-胸苷酸合 酶(TS)的抑制剂。5-FU通常用于治疗癌症，如结肠直肠癌和乳腺癌、 以及头颈癌、胰腺癌、胃癌和非小细胞肺癌。5-FU通常与亚叶酸(FA， 甲酰四氢叶酸)联合使用，亚叶酸在细胞内转化为还原形式的叶酸盐， 该还原形式的叶酸盐是TS的辅因子。发现与5-FU的单独应用相比， 5-FU与甲酰四氢叶酸的组合具有增加的抗肿瘤作用。

不幸的是，5-FU与甲酰四氢叶酸的组合的该增加的抗肿瘤作用还 涉及增加的毒性，例如口炎、粘膜炎、胃肠症状，以及血液毒性，尤 其是中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少。这样的毒性通常通 过限制抗癌剂的剂量而限制可用于患者的治疗方法。因此，需要开发 具有降低的毒性和/或改善的抗肿瘤活性的改善的抗癌药物方案，以有 效地延长患者的存活时间。

除了甲酰四氢叶酸可能增加5-FU系统毒性的严重性，甲酰四氢 叶酸必须在细胞内以多步转化为其活性代谢物5，10-亚甲基四氢叶酸 盐(在不同场合被称为任意如下名称：(6R，S)-5，10-亚甲基四氢叶酸； N-[4-(3-氨基-1，2，5，6，6a，7-六氢-1-氧代咪唑并[1，5-f]-蝶啶-8(9H)-基)苯 甲酰]-L-谷氨酸；N-[p-(3-氨基-5，6，6a，7-四氢-1-羟基咪唑并[1，5-f]-蝶啶 -8(9H)-基)苯甲酰]-L-谷氨酸；(6R，S)-5，10-亚甲基-5，6，7，8-四氢蝶酰-L- 谷氨酸；N5，N10-亚甲基四氢叶酸；D/L-5，10-亚甲基四氢叶酸； (6R，S)-5，10-CH₂-H₄PteGlu-Ca(下文称为：“5，10-MTHF”))。然而，研 究表明，有可能直接使用5，10-MTHF(通常作为钙盐)，并且该活性药 物成分当其与5-FU联合使用时，相对于甲酰四氢叶酸与5-FU的组合， 其具有抗肿瘤活性同时具有显然更安全的毒性特征谱。

5，10-MTHF的药物用途很有限，这是由于其对多种环境不稳定， 包括在空气、中性和/或酸性环境中氧化、化学降解以及水解(M.J. Osborn et al.，“The Structure of‘Active Formaldehyde’，”J.Am Chem Soc.782：4921-4927(1960))。由于期望输送临床有效剂量的活性形式的 5，10-MTHF以治疗癌症，给予患者的5，10-MTHF组合物要稳定并提供 期望的和/或要求的强度，这一点是很重要的。

已有教导，使用严格的空气包藏(air occlusion)或溶解于碱性pH 环境中能够使5，10-MTHF稳定(M.J.Osborn，同前)。WO 2004/112761 教导，可通过将该活性成分与柠檬酸盐共同配制，同时将pH调节到 7.5至10.5，优选8.5至9.5而获得5，10-MTHF的稳定药物组合物。

发明概述

本发明的发明人现已发现，有可能获得5，10-MTHF的稳定的药物 活性组合物而不需要如现有技术所教导的将其配制在和/或保持在基 本碱性的pH环境中。如本文所示，可配制5，10-MTHF的稳定组合物， 其中所述组合物在溶液中的pH为约5至约7；在冻干之前并且为了临 床的目的，可将本发明的5，10-MTHF的稳定组合物调节至基本中性的 pH。因此，本发明提供了5，10-MTHF的稳定的冻干组合物，其包含 5，10-MTHF与柠檬酸和抗坏血酸的组合，其中在不实质上影响所述组 合物的稳定性的情况下，柠檬酸与抗坏血酸的相对量可在约0.75∶1重 量比至约2.25∶1重量比的比率之间变化，柠檬酸和抗坏血酸的总量与 5，10-MTHF的比率在约1.4∶1重量比至约3.4∶1重量比之间变化。按照 本发明的优选实施方案，柠檬酸与抗坏血酸的比率为约1.5∶1重量比， 以及柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率为约2∶1重量比。