[发明专利]胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途

说明书

本申请要求于2005年11月23日提交的第60/739,692号美国临时 专利申请的优先权。

本发明涉及胰高血糖素受体的拮抗剂或反向激动剂的化合物和其 药物组合物，以及这些化合物和组合物在人类或动物体中的治疗用途。 本化合物对于胰高血糖素受体显示了高亲合性和选择性结合能力，并 因此可用于治疗对胰高血糖素受体的调节有反应的病症，例如糖尿病 性以及其他胰高血糖素相关的代谢病症等等。

胰高血糖素是关键激素物质，其和胰岛素协同作用，介导血液中 葡萄糖量的体内平衡调节。胰高血糖素主要通过刺激某些细胞(在这些 之中肝细胞是重要的)起作用，以在血糖水平下降时释放葡萄糖。胰高 血糖素的作用与胰岛素的作用相反，每当血糖水平升高时，胰岛素刺 激细胞接纳并存储葡萄糖。胰高血糖素和胰岛素两者都是肽类激素。 胰高血糖素是在胰腺的α胰岛细胞中产生的，而胰岛素是在β胰岛细胞 中产生的。胰高血糖素通过与其受体结合并活化其受体而发挥其作用， 其受体是7-横跨膜G-蛋白偶联受体家族的胰高血糖素-分泌素分枝的 一个成员。受体通过将导致cAMP水平增加的腺苷酸环化酶第二信使 系统活化而起作用。胰高血糖素受体或该受体的天然存在的变体可以 具有内在的体外以及体内基本活性(即在没有激动剂情况下的活性)。作 为反向激动剂起作用的化合物可以抑制这种活性。

糖尿病是葡萄糖代谢作用的常见病症。该疾病特征为高血糖症， 并且可以分类为胰岛素-依赖形式的1型糖尿病，或非胰岛素依赖性特 征的2型糖尿病。1型糖尿病个体是高血糖症和低胰岛素血症，并且对 于这种形式疾病的常规治疗是提供胰岛素。然而，在某些1型或2型 糖尿病患者中，已经显示了促使高血糖症状况的绝对或相对升高的胰 高血糖素水平。在健康的对照动物以及在1型和2型糖尿病的动物模 型中，用选择性和特异性抗体除去循环的胰高血糖素已经导致了血糖 水平的降低。对于同型删除了胰高血糖素受体的小鼠，呈现出增加的 葡糖耐量。同样，使用反义寡核苷酸对胰高血糖素受体表达进行抑制 可以在db/db小鼠中改善糖尿病综合征。这些研究表明，胰高血糖素的 抑制或拮抗胰高血糖素的作用可以是糖尿病患者中的高血糖症常规治 疗的有效辅助。可以通过提供拮抗剂或反向激动剂，即抑制或防止基 本的或胰高血糖素导致的胰高血糖素受体介导的反应的物质，来抑制 胰高血糖素的作用。

一些出版物公开了据述可以起胰高血糖素拮抗剂作用的肽。肽类 激素的肽拮抗剂常常是有效的；然而通常已知他们不能口服，因为通 过生理学的酶可以降解并产生不良的体内分布。因此，适宜口服的肽 类激素的非肽拮抗剂通常是优选的。

近年来，大量出版物已经报道了可在胰高血糖素受体上起作用的 非肽物质。例如，WO 03/048109，WO 2004/002480和Kurukulasuriya 等人，“Biaryl amide glucagon receptor antagonists”Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，vol.14，no.9，p.2047-2050，2004分别 公开了据述具有胰高血糖素受体拮抗剂活性的非肽类化合物。尽管治 疗与胰高血糖素有关的疾病的方法很多，但现行的治疗方法具有一种 或多种不适宜性，包括不良的或不完全的效力，无法接受的副作用， 和对于某些患者人群的禁忌症。因此，还存在使用替代方案或改进的 药物来提高治疗效果的需要，这些药物可以调节胰高血糖素受体活性 并治疗可以受益于胰高血糖素受体调节的疾病。本发明基于发现了在 胰高血糖素受体上具有高亲合性、选择性和有效抑制活性的新类别化 合物而为本领域提供了这种贡献。本发明在具体的结构和其活性方面 是独特的。

                    发明概述

本发明提供了结构式I代表的化合物：

或其可药用盐，其中：

R1和R2独立地为-H或-卤素；

R3是