[发明专利]泛素C末端水解酶L1的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及包含泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)的用于诊断癌症转移的组合物，UCH-L1用于诊断癌症转移的用途以及利用UCH-L1诊断癌症转移的方法；包含UCH-L1抑制剂的用于抑制癌症转移的组合物，UCH-L1抑制剂用于抑制癌症转移的用途以及利用UCH-L1抑制剂抑制癌症转移的方法；包含UCH-L1蛋白的用于筛选癌症转移抑制剂的组合物，UCH-L1蛋白用于筛选癌症转移抑制剂的用途以及利用UCH-L1蛋白筛选癌症转移抑制剂的方法；包含UCH-L1基因的用于筛选癌症转移抑制剂的组合物，UCH-L1基因用于筛选癌症转移抑制剂的用途以及利用UCH-L1基因筛选癌症转移抑制剂的方法。

背景技术

泛素C末端水解酶-L1(UCH-L1)是去泛素化酶(DUB)和神经元特异性泛素再循环酶(ubiquitin recycling enzyme)中的一种。

据报道，UCH-L1在体外水解泛素与小加合物或未折叠多肽之间的肽键。然而，对于UCH-L1酶的底物特异性和DUB家族的同工型的特异性特征了解甚少(Christopher N.et al.，″substrate specificity of deubiquitinatingenzymes；Ubiquitin C-terminal hydrolase，”Biochemistry，37，3358-3368，1998)。

UCH-L1是在神经元分化的各个阶段广泛表达于神经元组织中的泛素水解酶，并特异性地表达于神经元和弥散神经内分泌系统的细胞及其肿瘤中。UCH-L1在大脑的大多数部分表达，在中脑的黑质表达尤其高。根据序列相同性，将DUB细分为泛素C末端水解酶(UCH)和泛素加工蛋白酶(UBP)或泛素特异性蛋白酶(USP)。虽然具有高的序列相同性，这两种酶的体外水解活性没有显著差异。

UCH酶含有4个通常跨越一约200个氨基酸的结构域的保守序列基序，且UCH在大小上比UBP小。其中一个保守基序在活性位点含有一个关键的半胱氨酸以及一个氧阴离子洞谷氨酰胺残基。另一个编码存在于活性位点的组氨酸和天冬氨酸残基。所述残基以类似于在其他半胱氨酸蛋白酶(如木瓜蛋白酶/组织蛋白酶B)中发现的催化机理共同作用(Simon S.Wing.Deubiquitinating enzymes-the importance of driving in reverse along theubiquitin-proteasome pathway，The International Journal of Biochemistry &Cell Biology，35，590-605，2003)。