[发明专利]新颖噻吩衍生物

说明书

技术领域

本发明关于式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在医药组合物的制备中作为活性成份的用途。本发明亦关于相关方面，包括制备该等化合物的方法、含有一种式(I)化合物的医药组合物及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。本发明其它方面关于作为中间体用于制备式(I)化合物的式(II)及(III)的化合物。

背景技术

人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂的调节机制可确保免疫响应定向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下，该等控制机制未经调节且可产生自身免疫响应。若不控制炎性响应则可造成严重的器官、细胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对感染的响应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或胺甲蝶呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫响应的肾上腺皮质类固醇时，其可引起副作用。尽管非类固醇类的抗炎药(NSAIDs)可减轻疼痛及炎症，然而其呈现出相当大的副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号传导的药剂。

具有免疫调节性能、不会损坏免疫响应且具有减轻的副作用的经口活性化合物会显著改良目前对未受控炎性疾病的治疗。

在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫响应以防止器官排斥反应。即使在器官移植接受者服用免疫抑制药时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器官移植后的前几周，但移植后数月甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常用多达三或四种药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。目前用于治疗移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球活化中会干扰各个细胞内通路。此等药物的实例为：干扰细胞因子释放或信号传导的环孢素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)、或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或15-去氧精胍菌素，即一种白细胞分化的抑制剂。

广泛免疫抑制治疗的有益效果可体现出其效能；然而，该等药物产生的全身免疫抑制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药通常以高剂量使用从而会造成或加速器官损伤。

发明内容

本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂并具有强力且长效免疫抑制效果，此效果藉由减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目但并不影响其成熟、记忆或扩增而达成。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以及可能观察到的涉及S1P1/EDG1活化的内皮细胞层功能的改良)使此等化合物可用于处理非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。

本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞活化的标准药物组合使用以提供一种与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新的免疫抑制疗法。此外，本发明化合物可与减少剂量的传统免疫抑制疗法结合使用，以一方面提供有效免疫抑制活性同时另一方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的最终器官损伤。与S1P1/EDG1活化有关的经改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的附加优点。

人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为该项技术所习知且公布于(例如)：Hla、T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；WO 91/15583(1991年10月17日公开)；WO99/46277(1999年9月16日公开)中。式(I)化合物的效力及效能分别使用GTPγS分析测定EC₅₀值且藉由量测经口投与后大鼠体内循环淋巴细胞来评价(参见实例中)。

i)本发明关于式(I)的新颖噻吩衍生物，

式(I)

其中

R¹代表甲基、三氟甲基或乙基；

R²代表氢、C_1-4-烷基、甲氧基、或卤素；

R³代表氢、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基或卤素；

R⁴代表氢、C_1-4-烷基或卤素；

R⁵代表氢；

R⁶代表氢或羟基；