[发明专利]用于治疗炎性病症的嘧啶化合物

说明书

本发明涉及用于调节组胺H4受体并治疗或预防由组胺H4受体 介导的病症的新的稠合杂环化合物。本发明还涉及这些化合物的制 备。

组胺是一种在调节体内不同生理过程中的重要的生物所产生的 胺。组胺由特定细胞类型(如肥大细胞、嗜碱粒细胞和神经元)中的L- 组氨酸通过组氨酸脱羧来合成。组胺与G-蛋白偶合受体家族(GPCRs) 的细胞膜受体结合。首先鉴定了三种不同的组胺受体：H1、H2和H3 (见S.J.Hill et al，International Union of Pharmacology.XIII.Pharmacol Rev 199749：253-278的综述)。H1受体触发平滑肌收缩，并在变态反 应中发挥重要作用。H2受体调节胃中的胃酸分泌，而H3受体通过神 经元控制组胺和神经递质释放。近来已鉴定出一种新的组胺受体(H4)， 其与H3受体具有最高的类似性(35％全部氨基酸相似性，而58％在跨 膜区域中具有相似性)(Oda T等，J Biol Chem.2000 Nov 24；275(47)： 36781-6，Zhu Y等，Mol Pharmacol.2001 Mar；59(3)：434-41，Morse KL 等，J Pharmacol Exp Ther.2001 Mar；296(3)：1058-66，Nguyen T等，Mol Pharmacol.2001 Mar；59(3)：427-33.，Liu C等，Mol Pharmacol.2001 Mar；59(3)：420-6，Nakamura T等，Biochem Biophys Res Commun.2000 Dec 20；279(2)：615-20)。

H4受体主要表达在造血谱系的细胞中，尤其是肥大细胞、嗜酸 粒细胞和嗜碱粒细胞(Oda T等，J Biol Chem.2000 Nov 24；275(47)： 36781-6，Zhu Y等，Mol Pharmacol.2001 Mar；59(3)：434-41，Morse KL 等，J Pharmacol Exp Ther.2001 Mar；296(3)：1058-66，Liu C等，Mol Pharmacol.2001 Mar；59(3)：420-6)。H4受体还表达在较低级物种(小 鼠、大鼠、豚鼠)中，其组织分布类似于人体。但是，小鼠、大鼠和豚 鼠中的H4受体序列与人H4序列明显不同(分别具有69％、68％、65％ 相似性)，并且在与组胺和H3/H4配体的结合亲和力中存在差异以及 在信号传导反应中存在差别(Liu C et al，J Pharmacol Exp Ther.2001 Oct；299(1)：121-30)。

H4受体已表明能介导肥大细胞中趋化性和钙动员(Hofstra CL等， J Pharmacol Exp Ther.2003 Jun；305(3)：1212-21)以及带有细胞形状变 化的嗜酸性细胞趋药性和上调节粘性分子(Ling P等，Br J Pharmacol. 2004 May；142(1)：161-71.Erratum in：Br J Pharmacol.2004 Jul；142(6)： 1052，Buckland KF等，Br J Pharmacol.2003 Nov；140(6)：1117-27， O′Reilly M等，J Recept Signal Transduct Res.2002 Feb-Nov；22(1-4)： 431-48)。H4还涉及组胺诱发的人CD8+T细胞中白介素-16的释放 (Gantner F等，J Pharmacol Exp Ther.2002 Oct；303(1)：300-7)，还涉及 白三烯B4产生和肥大细胞依赖性中性白细胞募集反应(Takeshita K等， J Pharmacol Exp Ther.2003 Dec；307(3)：1072-8)。所有这些资料表明 组胺H4受体可在炎症反应中发挥作用。