[发明专利]阿维菌素类的水包油制剂

说明书

发明领域

本发明涉及以脂肪酸酯作为溶剂的阿维菌素类(avermectins)的 水包油型乳液制剂(EW)，和所述制剂控制有害生物以及抵抗所述有害 生物保护作物的用途。

背景

阿维菌素(abamectin)是属于众所周知的阿维菌素类中的一种化 合物，所述阿维菌素类是来源于具有有效驱虫和杀虫活性的阿维链霉菌 (Streptomyces avermitilis)株发酵产物的一组大环化合物。单独的 阿维菌素，天然来源的或通过人工方法制备的，通常是最多8种主要成 分以各种比例混合的混合物，分别称为A_1a、A_1bA_2a、A_2b、B_1a、B_1b B_2a、B_2b。 例如阿维菌素是两种称为B_1a和B_1b的结构相近的相关组分通常以80∶20 比率混合的混合物，而通常所说的活性化合物阿维菌素C除阿维菌素组 分之外进一步包含其它组分。

市售阿维菌素是浓缩乳剂(EC)形式，即活性成分乳化在有机溶剂 中的制剂。然而，从环境角度来看，由于使用大量的有机溶剂这样的制 剂是不合乎需要的。另外，以商标名Vertimec出售的包含阿维菌素的 EC产品使用了N-甲基-2-吡咯烷酮，该物质被怀疑是致畸的。因此，以 更加环保和用户友好的形式提供活性成分是合乎需要的，例如完全地或 部分地以水替代有机溶剂。这样的制剂从经济观点上看也是有吸引力 的。

水包油制剂显著减少溶剂使用量，但是如Mosin等(Russian Journal of Ecology，Vol.29，No.2 1998，pp 127-129)公开的， 例如阿维菌素C在水存在下随时间变化倾向于显著地降解，并且如 Wislocki等在Ivermectin and Abamectin，Cambell，W.C.；Ed.，New York：Springer-Verlag，1989，特别是pp.184-185中所公开的，如 果暴露在光照下，甚至可以观察到更快地降解。

在欧洲专利公开EP1210877-A1和PCT公开WO02/43488-A1中，建 议使用一种或多种选自脂肪族单羧酸酯、脂肪族二羧酸酯、芳香族单羧 酸酯、芳香族二羧酸酯和三-n-烷基磷酸酯、和任选极性助溶剂的溶剂， 将各种杀虫剂，特别是拟除虫菊酯配制成水包油乳剂。这样的制剂据说 是稳定的，但是在说明书中没有发现关于活性成分自身稳定性的教导。

PCT公开WO2004/093886-A1公布了用于治疗人类皮肤病红斑座疮 的包含依维菌素的局部即用药物组合物。该组合物包含具有一种或多种 脂质、表面活性剂、溶剂、胶凝剂的油相和水。脂质为例如选自合成油， 优选与硅氧烷油结合。该组合物包含低比例的依维菌素的水不溶性溶 剂，并且不适于农业化学用途，即在用于作物保护的稀释形式中，由于 它们的高粘度和一定含量的与水不相溶组分，即脂质，特别是在使用例 如水稀释后活性成分不能保持溶解。

PCT公开WO95/31898-A1披露了多种杀虫剂的制剂，特别是拟除虫 菊酯，作为使用一种或多种来自源于植物油的邻苯二甲酸酯或脂肪酸酯 和任选极性助溶剂的水包油乳剂。然而，并未暗示组合物对活性成分自 身的稳定性具有有益的影响。

在欧洲专利申请EP933025-A1中，公开了杀真菌剂或除草剂的浓缩 乳剂，其包含植物油酯和水可混溶极性质子惰性(aprotic)助溶剂。

在美国专利US5,227,402中，公开了阿维菌素的含水微乳剂(例如 实施例11)。虽然该制剂据说是稳定的，但是在说明书中没有发现关于 活性成分自身稳定性的教导。

而且，微乳剂要求使用大量表面活性剂以确保水相中毫微液滴 (nanodroplets)的稳定性，并且如此大量的表面活性剂往往会增加皮 肤渗透的风险，并且在处理期间包含危险。然而微乳剂始终表现为具有 通常为10-200nm大小油状液滴的透明的或半透明的制剂，而水包油乳 剂是不透明的，并且油状液滴为1-20μm大小。然而在制备过程中使用 高压匀化技术或相似方法能够提供具有油状液滴大小在1μm以下的水 包油制剂。