[发明专利]作为组胺H3受体调节剂的环丙胺

说明书

发明领域

本发明涉及环丙胺系列、它们的合成方法和用它们治疗涉及组胺 H₃受体的疾病和病症的方法。因这些活性，本发明化合物具有治疗多 种与CNS有关的病症的治疗效用，这些病症包括但不限于嗜眠症、睡 眠障碍、肥胖症、神经变性病症、认知障碍和过动症。

发明背景

组胺{2-(咪唑-4-基)乙胺}是生物活性分子。组胺通过多个不同的 G蛋白偶联受体发挥生理作用。起初，组胺H₃受体称为在中枢神经系 统(CNS)中控制合成和释放组胺的突触前自身受体(Arrang，J.-M.et al.， Nature 1983，302，832-837)。新的证据表明作为异型受体的H₃受体还 位于5-羟色胺能、去甲肾上腺素能、多巴胺能、胆碱能和GABA能(含 γ-氨基丁酸)神经元的突触前。近来，还在周围组织例如血管平滑肌中 鉴定到这些H₃受体。因此，组胺H₃激动剂、拮抗剂和反向激动剂有 许多潜在治疗用途(参见：″The Histamine H₃ Receptor-A Target for New Drugs″(组胺H₃受体-新药物的靶)，Leurs，R.and Timmerman，H.，(Eds.)， Elsevier，1998；Morisset，S.et al.，Nature 2000，408，860-864)。

根据用已知组胺H₃拮抗剂所做的动物药理学和其它实验，提出 组胺H₃拮抗剂和反向激动剂(例如噻普酰胺)的几种适应症。这些包括 痴呆、早老性痴呆(Panula，P.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21， 1977)、癫痫(Yokoyama，H.et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，234， 129-133)、与猝倒有关或无关的嗜眠症、猝倒、睡眠/清醒体内平衡性 障碍、自发性嗜眠、日间过度思睡(EDS)、昼夜节律紊乱、睡眠/疲劳 障碍、疲劳症、与睡眠呼吸暂停有关的倦睡、由于近绝经期的荷尔蒙 变化所致睡眠损害、时差症、与帕金森病有关的疲劳症、与多发性硬 化(MS)有关的疲劳症、与抑郁有关的疲劳症、化疗引起的疲劳症、饮 食性疾病(Machidori，H.et al.，Brain Res.1992，590，180-186)、运动病、 眩晕、注意力缺陷过动症(ADHD)、学习和记忆(Barnes，J.C.et al.，Soc. Neurosci.Abstr.1993，19，1813)和精神分裂症(Schlicker，E.and Marr，I.， Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)(再参见： Stark，H et al.，Drugs Future 1996，21(5)，507-520；和Leurs，R.et al.， Prog.Drug Res.1995，45，107-165和其中引用的文献)。据报道，单独 的组胺H₃拮抗剂或与组胺H₁拮抗剂联合可有效治疗上气道变态反应 (U.S专利号5,217,986；5,352,707和5,869,479)。Tozer和Kalindjian(Exp. Opin.Ther.Patents 2000，10，1045)发表了关于该课题的最新综述。对 于其它综述，参见：Celanire，S.Drug Discovery Today 2005，10(23/24)， 1613-1627；Hancock，A.A.Biochem.Pharmacol.2006，71，1103-1113。