[发明专利]双环杂环化合物、包含该化合物的药物、其用途及其制备方法

说明书

本发明涉及通式(I)的双环杂环化合物：

其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐，尤其是其与无机酸 或有机酸形成的生理上可接受的盐，其具有有价值的药理特性，尤其是对 酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用，其用于治疗疾病尤其是肿瘤疾 病及良性前列腺增生(BPH)、肺及气道疾病的用途及其制备。

在上述通式(I)中，

R^a代表氢原子，

R^b表示3-氯-4-氟苯基或3-乙炔基苯基，

R^c表示选自下列中的基团：1-甲氧基羰基-哌啶-4-基、1-乙氧基羰基- 哌啶-4-基、1-三氟乙酰基-哌啶-4-基、顺-4-(甲氧基羰基氨基)-环己-1-基、反 -4-(甲氧基羰基氨基)-环己-1-基、顺-4-(乙氧基羰基氨基)-环己-1-基、反-4-(乙 氧基羰基氨基)-环己-1-基、顺-4-(三氟乙酰基氨基)-环己-1-基、反-4-(三氟乙 酰基氨基)-环己-1-基、顺-4-(N-甲氧基羰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基、反-4-(N- 甲氧基羰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基、顺-4-(N-乙氧基羰基-N-甲基-氨基)-环 己-1-基、反-4-(N-乙氧基羰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基、顺-4-(N-三氟乙酰基 -N-甲基-氨基)-环己-1-基、反-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基、顺 -4-邻苯二甲酰亚胺基-环己-1-基及反-4-邻苯二甲酰亚胺基-环己-1-基，

优选是选自下列中的基团：1-甲氧基羰基-哌啶-4-基、1-乙氧基羰基-哌 啶-4-基、顺-4-(甲氧基羰基氨基)-环己-1-基、反-4-(甲氧基羰基氨基)-环己-1- 基、顺-4-(乙氧基羰基氨基)-环己-1-基、反-4-(乙氧基羰基氨基)-环己-1-基、 顺-4-(N-甲氧基羰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基、反-4-(N-甲氧基羰基-N-甲基- 氨基)-环己-1-基、顺-4-(N-乙氧基羰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基、反-4-(N-乙 氧基羰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基、顺-4-邻苯二甲酰亚胺基-环己-1-基及反 -4-邻苯二甲酰亚胺基-环己-1-基，

R^d表示氢原子或甲氧基、乙氧基或2-甲氧基乙氧基，优选为甲氧基或 乙氧基，

任选呈以下形式：其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异 构体及其混合物，以及任选其可药用酸加成盐、溶剂合物及水合物，优选 为互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及 任选其可药用酸加成盐。

通式(I)的化合物可(例如)通过以下方法制备：

a)使通式(II)的化合物

其中

R^a、R^b及R^d皆如上文所定义，与通式(III)的化合物反应

Z¹-R^c    (III)，

其中

R^c如上文所定义且Z¹表示离去基团，例如卤素原子(例如氯原子或溴原 子)、磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)或羟基。

该反应任选可在碱(例如碳酸钾或N-乙基-二异丙胺)存在下在20℃至 160℃之间的温度下，优选在80℃至140℃之间的温度下方便地在溶剂(例如 乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、 二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮)中进行。

使用其中Z¹表示羟基的通式(III)的化合物，该反应可在脱水剂存在下， 优选在膦及偶氮二甲酸衍生物(例如，例如三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯)存 在下方便地在溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲苯 或乙二醇二乙醚)中在介于-50至150℃之间的温度下，优选在-20至80℃之 间的温度下进行。

b)使通式(IV)的化合物

其中R^c及R^d如上文所定义，与卤化剂(例如酰卤，例如亚硫酰氯、亚 硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷或磷酰氯)反应以形成通式(V)的中间体化合物，