[发明专利]用于治疗糖尿病性神经病的二芳基脲

说明书

本发明涉及用于治疗糖尿病性神经病的药学组合物，包含至少一种 二芳基脲化合物，任选组合至少一种额外的治疗剂。有用的组合包括例 如BAY43-9006作为二芳基脲化合物。

BAY 43-9006是指4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡 啶-2-羧酸甲基酰胺，它是一种二芳基脲化合物，为有效的抗癌和抗血管 生成的药物，具有多种活性，包括抑制VEGFR、PDGFR、raf、p38、和 /或flt-3激酶信号分子的活性。例如参见WO2004/113274和 WO2005/000284。

糖尿病性神经病，也称疼痛性糖尿病神经病，是一种常见的糖尿病 相关现象。作为神经病综合征的疼痛可在多达全部糖尿病患者的三分之 一中见到。神经性疼痛难以控制并且现有的治疗选择很少能提供总体缓 解(C.F.Corbett，The Diabetes Educator，Vol.31，2005，4，523-540)。其起因 未明，并且其对传统的疼痛治疗反应并不良好(R.A.Malik(2003)Treat. Endocrinol.2(6)，339-400)。

近来在神经性疼痛的诊断方面的进展包括能够区分神经性和非神 经性疼痛的方法。在缺乏治疗的时候，尽管疼痛消减，但神经损伤仍可 以进行。症状控制治疗是可获得的且包括采用止痛剂(NSAID)、抗抑郁 剂(例如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，三环抗抑郁剂)、抗惊厥剂、辣 椒碱(capsicain)局部用膏霜、nexiletine、以及物理或机械治疗例如电刺 激、针刺、磁疗或表面使用(topical use)聚氨酯膜。

如最近所论证的(S.A Price等人，(2004)Diabetes，53，1851-1856)， 用SB239063，非达司他或胰岛素治疗糖尿病动物，防止了运动神经和 感官神经传导速率。减少的神经传导速率(NCV)是糖尿病性神经病的公 知标记。

本发明提供用于治疗糖尿病性神经病的药学组合物，包含至少一种 式I的化合物，和任选地至少一种进一步的治疗剂。

本发明提供了一种治疗方法，其不仅相对于现有治疗确实更有效地 减少了患者的神经性疼痛，还提供了重建神经功能的治疗方法。根据本 发明的治疗方法优于现有治疗。因此本发明可如此使用：例如通过施用 式I的二芳基脲化合物并任选地施用进一步的治疗剂、其药学上可接受 的盐、和其衍生物等等。

具有式(I)结构的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物 (polymorphs)、溶剂化物、水合物、代谢物和前体药物，包括非对映异 构体形式(分离出的立体异构体和立体异构体的混合物)在本文中统称为 “式I化合物”。

式(I)如下：

其中

Q为-C(O)R_x

R_x为羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或NR_aR_b，

R_a和R_b独立地为：

a)氢；

b)C_1-4烷基，任选地被下列取代基取代

-羟基，

-C_1-4烷氧基，

-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、 异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、 吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉(isoquioline)、喹啉和咪唑并嘧啶，

-杂环基团，其选自四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧 杂环己烷、吗啉、硫代吗啉(thiomorpholine)、哌嗪、哌啶、哌啶酮 (piperidinone)、四氢嘧啶酮、五甲撑硫、四氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋 喃、和二氢噻吩，

-氨基，-NH₂，任选地被一个或两个C_1-4烷基取代，或

-苯基，

c)苯基，任选地用下列取代基取代

-卤素，或

-氨基，-NH₂，任选地被一个或两个C_1-4烷基取代，或