[发明专利]包含奥氮平的药物制剂

说明书

本发明涉及一种药物制剂并且特别是涉及一种用于包含奥氮平的 药物剂型的稳定组合物。

奥氮平(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]苯并二氮杂)是一种属于被称为噻吩并苯并二氮杂类药物的影响精神剂。奥氮平被用来治疗精神分裂症并且表明其可用 于预防患有双相性精神障碍患者(该患者的躁狂性发作已经对奥氮平 治疗有响应)躁狂性发作的复发。

US 4,115,568公开了具有有用CNS活性的噻吩并[1，5]苯并二氮 杂的通式。US 5,229,382公开了奥氮平本身以及其CNS活性。

但是，目前可商业获得的片剂受到高药物降解速率的限制。已知 奥氮平存在一些与奥氮平的内在性质有关的问题，例如对水分敏感、 易变色、各种结晶和无定形形式的亚稳性以及在配制成片剂后降解。

已经进行了许多努力来避免奥氮平的降解。例如，WO 2005/009407公开了一种包含奥氮平颗粒或粉末的药物组合物，其中 所述的奥氮平颗粒或粉末具有一种包含乳糖和/或甘露醇的包衣。该文 件还公开了一种包含奥氮平和适宜赋形剂的药物组合物，在其中，奥 氮平和赋形剂具有选自角叉菜胶、海藻酸钠、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝 共聚物、以及二氧化钛-滑石粉混合物的包衣。

但是，仍然需要提供进一步和/或改善的制剂以避免奥氮平制剂的 降解和变色。

因此，本发明提供了一种药物组合物，其包含奥氮平或其可药用 盐和一种或多种适宜的药用赋形剂，其中该组合物用包含聚乙烯醇的 包衣进行了包衣。

已经令人吃惊地发现，当被复合到片剂中时，包含聚乙烯醇的包 衣降低了奥氮平的降解速率。

本发明的包衣包含通常被部分水解(例如85-89％被水解)的聚乙 烯醇。聚乙烯醇是一种已知的赋形剂，见USP，Ph.Eur.等，因此认为 不必对其进行进一步解释。该聚乙烯醇优选地仅由乙烯醇/醋酸酯单体 所组成并且不与任何其它单体共聚。该聚乙烯醇优选地是包衣中存在 的唯一聚合物。所述包衣优选地进一步包含二氧化钛或滑石粉并且特 别优选地包含二氧化钛和滑石粉的组合。

以包衣的总重量为基础，该包衣优选地包含最少20重量％，更优 选30重量％并且最优选40重量％的聚乙烯醇。以包衣的总重量为基 础，该包衣优选地包含最多80重量％，更优选70重量％，更优选60 重量％并且最优选50重量％的聚乙烯醇。

当存在时，以包衣的总重量为基础，该包衣优选地包含最少10 重量％，更优选20重量％并且最优选地为30重量％的二氧化钛。以 包衣的总重量为基础，该包衣优选地包含最多60重量％，更优选50 重量％，并且最优选40重量％的二氧化钛。

当存在时，以包衣的总重量为基础，该包衣优选地包含最少5重 量％，更优选10重量％并且最优选20重量％的滑石粉。以包衣的总 重量为基础，该包衣优选地包含最多50重量％，更优选40重量％， 并且最优选30重量％的滑石粉。

在包衣包含二氧化钛和滑石粉的情况中，以包衣的总重量为基础， 其联合共计优选最少为20重量％，更优选地为30重量％并且最优选 地为40重量％。以包衣的总重量为基础，该包衣优选地包含最多70 重量％，更优选60重量％，并且最优选50重量％联合的二氧化钛和滑 石粉。二氧化钛与滑石粉的比例优选地为90∶10至10∶90，更优选地 为70∶30至50∶50并且最优选地为约60∶40。

奥氮平是已知化合物并且可以用US 5,229,382中所述的操作来进 行合成。

所述包衣可以用现有技术中已知的方法来进行应用。例如，将奥 氮平或其可药用盐与适宜的赋形剂结合到一起并例如通过喷雾来应用 包衣组合物的混悬液、分散体或溶液，然后将由此获得的被包衣的组 合物干燥。本发明的药物组合物优选地是包衣片。聚乙烯醇优选地仅 包含在包衣中。

奥氮平制剂可以被制备为包含2至20mg奥氮平并且优选2.5、5、 7.5、10或15mg奥氮平的各种剂型。

所述制剂包含现有技术中众所周知的可药用赋形剂。适宜的赋形 剂包括粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂。

实施例

制剂实施例

制备一种包含下面组分的包衣组合物：