[发明专利]降钙素用于治疗RA的用途

说明书

本发明涉及降钙素在类风湿性关节炎中的新用途，以及治疗和/或预防 哺乳动物、特别是人类类风湿性关节炎的方法。

本发明的降钙素，例如鲑鱼、(Asu1-7)-鳗鱼或人降钙素，是由哺乳 动物甲状腺滤泡旁细胞和鸟和鱼类后腮腺分泌的长链多肽激素。已知降钙 素主要作为破骨细胞再吸收的强效抑制剂，其牵涉破骨细胞的骨附着和酶 促降解。此外，已经发现鼻内给予鲑鱼降钙素对人幼年性特发性关节炎有 作用(Siamopoulou A等，2001，Calcif Tissue Int 69：25-30)，以及在人 类风湿性关节炎的骨侵蚀和骨丢失的预防中有作用(Sileghem A.，1992， Annals of Rheumatic Diseases 51：761-764)。降解过程关系到多种蛋白酶 和金属蛋白酶的合成、无活性酶原的激活以及活性酶的抑制(Leloup G， 1994，J Bone Miner Res，9，891-902)。降钙素已知可诱导破骨细胞的回 收(Zheng MH等，1992，Exper Mole Pahol，57：105-115)，并至少干 扰骨吸收酶促过程的一些步骤(Einhorn TA等人，1991，Clin Orthop 262： 286-297)。降钙素对关节软骨的作用有一些已报道的研究。在体外，发现 降钙素可刺激动物骺软骨中(Baxter等，1984，Endocrinology 114： 1196-1202)以及兔和人软骨中(Franchimont P，1989，J Clin EndMetab 69：259-266)蛋白多糖和胶原的合成。

根据本发明，现已令人惊讶地发现：降钙素、例如鲑鱼、(Asu1-7)- 鳗鱼或人降钙素的口服递送可用于预防和治疗哺乳动物、特别是人类的类 风湿性关节炎。

所述降钙素口服递送与其他递送途径相比令人惊讶地显示更好的结 果，并因此是选择的递送途径，因为其可靠的吸收、方便、相对容易且一 般无痛、导致与其他递送方式相比患者更好的依从性。

所述的降钙素的口服递送令人惊异地显示更好的吸收并更适合的药动 学特性(PK特性)和较少的变异性。

类风湿性关节炎(RA)是慢性、全身性、炎性自身免疫性疾病，其主 要靶为滑膜组织。当疾病未检查时，其带来实质性的残疾和早产死亡。它 在世界范围影响约0.8％的成人，妇女中更常见(比例3∶1)，在妇女中发 作较早，常开始于生育年龄段。

关节损伤发生在类风湿性关节炎过程的早期；30％的患者在诊断时具 有骨溶蚀的x-射线证据，并且该比例两年增加至60％。诊断不能通过单次 实验室检验或方法建立，但可借助使用有利于临床因素的七条诊断标准， 并因此取决于临床医师询问有洞察力的问题并识别通常精细的早期身体发 现。诊断标准是存在早晨僵硬、三处和更多处关节炎、手关节的关节炎、 全身性关节炎、类风湿性结节、血清类风湿性因子升高的水平、和放射照 片的变化。许多其他症状，包括持续数周的自限制病毒性病症、拟类风湿 性关节炎。

类风湿性关节炎是以骨关节炎症和肿胀为特征的疾病，特别是肢体的 小关节，导致软骨和骨的溶蚀和破坏。本发明可用于抑制、停止或甚至翻 转软骨和骨的溶蚀和破坏，并降低与类风湿性关节炎相关的疼痛。

根据本发明的特别发现，提供了：

1.1在有需要的患者中预防和/或治疗类风湿性关节炎的方法，包括 给予所述患者治疗有效量的降钙素，例如游离形式或盐形式的 鲑鱼降钙素，以药学可接受的口服递送形式，其中治疗有效量 的降钙素以包含降钙素和用于降钙素的递送剂的组合物口服递 送。

1.2在有需要的患者中预防和/或治疗类风湿性关节炎的方法，包括 给予所述患者治疗有效量的的降钙素，例如游离形式或盐形式 的鲑鱼降钙素，以药学可接受的口服递送形式。其中治疗有效 量的降钙素在包含与聚合物分子缀合的降钙素的组合物中口服 递送。

1.3抑制需要其的患者中关节炎症的方法，包括给所述患者口服施 用治疗有效量的降钙素，例如，以药物可接受口服递送形式的 游离形式或盐形式的鲑鱼降钙素；

1.4抑制需要其的患者中的骨骼关节的肿胀的方法，包括给所述患 者施用治疗有效量的降钙素，例如，以药物可接受口服递送形 式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钙素。

1.5抑制、停止或甚至逆转需要其的患者中的软骨和骨溶蚀和破坏 的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的降钙素，例如 以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钙 素。