[发明专利]制备酰氯的新方法

说明书

本发明涉及在特别是药物活性化合物的制备中用作中间体的酰卤的制 备方法。

一方面，本发明提供一种式I化合物的制备方法：

其中

R¹是氢、C₁-C₈烷基或C₂-C₈烯基，其没有被取代或被选自C₁-C₈烷氧基 和C₃-C₈环烷基的一个或多个取代基取代；和

R²和R³在一起是C₃-亚烷基(alkylenyl)或C₃-亚烯基(alkenylenyl)， 包括将式II化合物与亚硫酰二氯在三C₁-C₅烷基胺的存在下反应，

其中R¹，R²和R³定义如上。

另一方面，本发明提供一种式I化合物的制备方法：

其中

R¹是氢、C₁-C₈烷基或C₂-C₈烯基，其没有被取代或被选自C₁-C₈烷氧基 和C₃-C₈环烷基的一个或多个取代基取代；和

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成C₃-C₇环烷基或C₅-C₈环烯基， 包括将式II化合物与亚硫酰二氯在三C₁-C₅烷基胺的存在下反应，

其中R¹，R²和R³定义如上。

式I化合物可以用作有价值的药物化合物，例如EP 1,020,439中所述 的那些的合成中的中间体。

因此，在另一实施方案中，本发明提供了一种包括下面方案流程中所 示合成步骤的方法：

其中R¹，R²和R³定义如上，R⁴是C₁-C₈烷基。特别地，本方法包括使式 I化合物与双(2-氨基苯基)二硫化物反应而将双(2-氨基苯基)二硫化物的氨 基酰化，将该氨基酰化的二硫化物产物用还原剂如三苯基膦、锌或氢硼化 钠还原生成硫醇产物，并使硫醇产物中的硫醇基团被R⁴C(O)Cl酰化。

可以进行其它步骤，例如根据Shinkai等，J.Med.Chem.43：3566-3572 (2000)中所述的过程。

C₁-C₈烷基的例子包括甲基、乙基、直链和带支链的丙基、丁基、戊 基、己基如CH₂CH(CH₂CH₃)₂、庚基和辛基。对于R¹，C₁-C₈烷基优选 CH₂CH(CH₂CH₃)₂。对于R⁴，C₁-C₈烷基优选异丙基。

C₂-C₈烯基的例子包括在任何可能的位置包含一个或多个双键的不饱 和碳链，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯 基。

C₃-C₇环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。 优选例如环己基。C₅-C₈环烯基的例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯 基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基和环辛二烯基。优 选环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。