[发明专利]含有草酸根合钌化合物的药物组合物及其使用方法

说明书

技术领域

本发明一般涉及含有草酸根合钌化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及使用草酸根合钌化合物作为有效的抗病毒剂的用途。

背景技术

获得性免疫缺陷综合症(AIDS)于1981年首次报道于美国，AIDS流行显示出在世界范围内严重程度和时机的多样性。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-I)是AIDS的病原体，它是由RNA遗传物质组成的逆转录病毒，抑制人免疫系统摆脱感染。目前已知的抗HIV剂可分为四种主要类型：(1)核苷类逆转录酶抑制剂；(2)非核苷类逆转录酶抑制剂；(3)蛋白酶抑制剂和(4)核苷酸还原酶抑制剂(De Clercq等人.Rev.Med.Virol.(2000)，10，255)。首次在临床上使用的用于治疗HIV的是叠氮胸苷(AZT)(Ezzell等人.Nature，(1987)，329，751)。AZT通过掺入到DNA链中，并导致中断链的延长，并进一步阻止基因的复制而发挥作用(http://www.aids，org/)。尽管AZT及其鸡尾酒治疗方案已经显示出对于HIV复制的抑制的有希望的作用，但是具有抗药性的病毒以及抗逆转录病毒毒性仍然是越来越多的临床和公众关注的起因(Deeks S.G.Lancet(2003)，362，2002)。

基于金属化合物的药用性能已经并继续成为新药开发的感兴趣的领域(Orvig等人.Chem.Rev.(1999)，99，2201-2203；Abrams等人.Science(1993)，261，725-730)。在文献中，基于金属化合物表现出临床应用最显着的例子就是顺铂(Rosenberg等人.Nature(1969)，222，385-386)。虽然对于细胞毒金属化合物有广泛的研究，但是有关研究抗病毒的基于金属化合物也正在开发中。就我们所知，有几类基于金属化合物，如已知的聚氧金属化物(polyoxometalates)(Rhule等人Chem.Rev.(1998)，98，327-357；Hill等人J.Med Chem.(1990)，33，2767-2772)、metallocyclams(Liang等人.Chem.Soc.Rev.(2004)，33，246-266)、钒((Wong等人.Chem.Commiin.(2005)，3544-3546)、锌(Aoki等人.Chem.Rev.(2004)，104，769-787)、金(Sun等人.ChemBioChem(2004)，5，1293-1298)络合物展示出显著的抗HIV活性。然而，关于基于钌化合物的抗病毒活性的实例是有限的(Luedtke等人.ChemBioChem(2002)，3，766-771；Mishra等人.Bioorg.Med Chem.(2001)，9，1667-1671)。

发明概述

本发明涉及混合价聚阴离子草酸根合钌簇的结构表征，所述簇通过抑制在Hut/CCR5细胞中的HIV-I(BaL)复制、抑制在GHOST/CXCR4和正常的人外周血单核细胞(PBMC)的复制和体外研究HIV-I RT活性来显示出有效的抗-HIV-1活性。所述草酸根合钌簇显示出如MTT法揭示的对于宿主细胞的低细胞毒性。借助于TUNEL法，还发现所述草酸根合钌化合物显示出对于被HIV-1(III_B)感染的Hut/CCR5细胞具有细胞保护的活性。

本发明提供了一种能够抑制在Hut/CCR5细胞中HIV-I(BaL)复制、抑制在GHOST/CXCR4和PBMC中HIV-1(III_B)复制以及在体外研究中抑制HIV-I RT活性的新型草酸根合钌化合物(2)。这种新型的基于金属化合物显示出对宿主细胞低细胞毒性(如通过MTT法观察)，并且显示出对于被HIV-I感染的Hut/CCR5细胞的细胞保护活性(如通过TUNEL法观察)。本发明提供了草酸根合钌化合物，基于钌化合物的独特类型，用作抗HIV剂的用途，该用途通过施予需要的患者包含有效量的草酸根合钌化合物来有效抑制被HIV感染的Hut/CCR5、GHOST/CXCR4、PBMC细胞和HIV-I RT的活性来证实。

附图简述

图1举例说明Na₃[Ru(ox)₃](1)的透视图。热椭球是在30％的概率水平画出的。