[发明专利]组蛋白脱乙酰基酶抑制剂与放射的组合

说明书

发明领域

本发明涉及有机化合物，特别是用于增殖性疾病、尤其是实体肿瘤疾 病发展的延迟或治疗的与电离放射组合使用的药物组合物。

发明概述

我们已发现某些组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，即HDAC当与电离放射组 合用于增殖性疾病、特别是实体肿瘤疾病发展的延迟或治疗时是有效的。

附图详述

图1说明了使用LBH589和0-6Gy的每次处理的H460细胞系产克隆分 析的平均存活分数与标准误。

图2说明了通过LBH589的HDAC抑制的细胞凋亡作用的膜联蛋白 V-FITC/PI流式细胞分析结果。

图3说明了证实LBH589敏化人体肺癌细胞系的能力的由DAPI染色测定 的固缩核的平均百分数和标准误。

图4说明了剪切的半胱天冬酶3和肌动蛋白的蛋白质印迹。LBH589诱导 半胱天冬酶3的剪切以验证在用LBH589和放射处理的细胞中细胞凋亡的 作用。

图5说明了用LBH589处理的每个治疗组的肿瘤体积(A)增加和肿瘤生 长延迟(B)的倍数。

图6A说明了LBH589与IR组合处理H23细胞系的代表性照片。

图6B说明了IR后24小时存在的γ-H2AX转化灶的数量。

图7说明了用抗-HDAC4抗体和罗丹明标记的二级抗体然后用DAPI复染 探查的H460细胞系的代表性照片。

发明详述

因此，本发明提供给需要这种治疗的个体用于增殖性疾病、特别是实 体肿瘤疾病发展的延迟或治疗的方法，其包括给个体施用有效量的式(I)的 HDAC：

其中：

R₁是H；卤素或直链C₁-C₆烷基(尤其是甲基、乙基或正-丙基，该甲 基、乙基和正-丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下关于烷基取代 基所述的取代基所取代)；

R₂选自H；C₁-C₁₀烷基(优选C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基或 -CH₂CH₂-OH)；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；C₄-C₉杂环烷基烷基；环 烷基烷基(例如环丙基甲基)；芳基；杂芳基；芳基烷基(例如苄基)；杂芳基 烷基(例如吡啶基甲基)；-(CH₂)_nC(O)R₆；-(CH₂)_nOC(O)R₆；氨基酰基； HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-和-(CH₂)_nR₇；

R₃和R₄相同或不同并独立地是H；C₁-C₆烷基；酰基或酰基氨基，或 者

R₃和R₄与它们所键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR₈；或者

R₂与它所键合的氮一起和R₃与它所键合的碳一起可以形成C₄-C₉杂 环烷基；杂芳基；多杂芳基(polyheteroaryl)；非芳族多杂环(polyheterocycle) 或混合的芳基和非芳基多杂环的环；

R₅选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；酰基；芳基； 杂芳基；芳基烷基(例如苄基)；杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；芳族多环 (polycycle)；非芳族多环；混合的芳基和非芳基多环；多杂芳基；非芳族 多杂环以及混合的芳基和非芳基多杂环；