[发明专利]受体

说明书

发明领域

本发明涉及在例如水净化和肾透析体系中用于与结合磷酸盐有关 的合成受体、产品和方法。

发明背景

磷酸盐在自然界普遍存在；其构成DNA和RNA的骨架，并以 ATP的形式提供化学能的来源。磷酸盐阴离子还在导致地表水的超营 养作用中起重要作用，并且在医学上，晚期肾衰竭患者中的高磷酸盐 水平与增加的发病率和死亡率有关。因此，磷酸盐已成为合成受体的 关注目标。

本文中研究的一类受体是多胺，其模拟自然界自身的磷酸盐结合 剂之一，精胺。这些合成受体使用质子化的胺与H₂PO₄^-和HPO₄^2-阴离 子之间的静电相互作用和氢键的联合而与磷酸盐结合，H₂PO₄^-和 HPO₄^2-阴离子是中性pH下两种主要的物种。

在结合磷酸盐阴离子时遇到的一个固有的挑战是在水中建立结 合。作为高度竞争溶剂，水强烈削弱结合的主要推动力，即静电相互 作用和氢键。

克服水中多胺受体对磷酸盐的弱亲合力的已知策略是形成刚性的 大环。在环结构中组织可质子化的胺和氢键供体/受体降低受体的构象 柔性并具有预组织效果，其主要由于熵的原因而导致更高的亲合力。 这种现象被称为大环效应。尽管与开链受体相比，大环对磷酸盐具有 增加的结合强度，但其合成很有挑战性，这是由于其合成通常需要多 步反应和稀释的反应条件以促进最终的大环化而抑制竞争的聚合反 应。

Kubik等人(Angew.Chem.Int.Ed.2001，40 No.14：2648-2651)使 用仅含有酰胺键作为反应位点的环状肽研究了在80％水/甲醇混合物 中包括磷酸盐在内的阴离子的结合。通常基于酰胺的受体仅在有机介 质中很好地起作用并且不太适用于部分质子化的阴离子，如磷酸盐。

D.A.Nation等人(Inorg.Chem.35：4597-4603(1996))研究了仅能通 过静电相互作用相互作用的一系列多胺大环。其在水中能够以2.5-3.9 的缔合常数与磷酸盐结合，该缔合常数取决于受体质子化的程度。尽 管该结合是可评估的，但其仅在高至pH6有意义，这严重限制了其潜 在的用途。

Hossain等人(Inorg.Chem.42：1397-1399(2003)描述了通过使酰胺 与季铵化的胺结合而获得的大环。在诸如二甲基亚砜的有机溶剂中而 不是在水中检测这些大环与磷酸盐的结合。

亟需改进的结构，例如合成上更容易获得的、能够在水中以高亲 合力与磷酸盐结合的结构。

发明综述

根据本发明的第一方面，提供了配体结合部分(ligand binding member)，其包括：

i)配置为与配体结合的至少两个寡胺；以及

ii)与所述至少两个寡胺共价链接的有机模板，使得寡胺的移动受 构象限制，其中所述寡胺相同或不同并且独立地为直链的、环状的或 支链的。

本文所用的术语“配体结合部分”包括任何能够与配体形成配合 物的实体。通常，所述配体结合部分是受体，以及配体是该受体的基 质。

本文所用的“配体”可包括能够与配体结合部分结合的分子或离 子。

配体可以是磷酸盐分子、含磷酸盐的分子或磷酸盐离子。磷酸盐 分子可包括如本文所述的无机磷酸盐或有机磷酸盐。

术语“含磷酸盐的分子”和“磷酸化的靶”可互换使用，意为任 何含有或具有一个或多个磷酸盐分子的分子。含有磷酸盐的分子或靶 可以是生物分子(例如蛋白质、脂质、碳水化合物或核酸(DNA或RNA)) 或任何有机分子。

本文所用的“寡胺”包括多个连接的胺基团。直链的寡胺通常涉 及具有多个胺取代基的直链碳骨架。支链的或环状的寡胺通常分别涉 及具有多个胺取代基的支链的或环状的碳链骨架。碳链骨架可包含高 至20个碳原子，如1至10个碳原子或1至5个碳原子，例如1、2、 3、4或5个碳原子。

本文所用的“有机模板”包括任何作为寡胺的支架(scaffold)起作 用的有机分子。