[发明专利]恢复正常呼吸节律的基于S－亚硝基硫醇的复方药品

说明书

发明背景

[0001]正常的呼吸控制是复杂的过程，其涉及到身体对化学刺激 比如血液、组织和脑中的二氧化碳、pH和氧水平的判读(interpretation) 和响应。呼吸控制也受觉醒状态的影响(即，患者是否是醒着的还是 睡着的)。在脑髓内存在判读影响呼吸的各种信号以及给执行呼吸工作 的肌肉发出命令的呼吸控制中心。重要的肌肉群位于腹、膈、咽和胸。 然后，位于中枢和末梢的感受器向脑的中枢呼吸控制区域提供输入信 号，该中枢呼吸控制区域能够对变化的氧需求作出反应。

[0002]正常的呼吸节律主要由身体对二氧化碳(CO₂)水平变化 的快速响应来维持。增高的CO₂水平对身体发出信号以便增加呼吸频 率和深度来产生较高的氧水平和随后较低的CO₂水平。相反，低CO₂水平由于对呼吸的刺激缺乏而可能导致呼吸暂停(不呼吸)阶段。这 是当人换气过度时所发生的情况。

[0003]除了脑的作用外，呼吸控制还是来自外周化学感受器和中 枢化学感受器的反馈的结果——尽管各自的确切作用未知。

[0004]存在许多种以正常呼吸节律的丧失为该疾病的原发特征或 者继发特征的疾病。呼吸节律控制的原发丧失的例子是：呼吸暂停(中 枢性的、混合性的和阻塞性的，其中呼吸反复停止10到60秒)和先 天性中枢通气不足综合症。呼吸节律的继发丧失可能是起因于慢性心 肺疾病(如，心力衰竭、慢性支气管炎、肺气肿和临近呼吸衰竭)、过 量的体重(如，肥胖-通气不足综合症)、一些药物(如，麻醉剂、镇静 剂、抗焦虑剂、安眠药、酒精、麻醉性镇痛药)和/或影响神经系统的 因素(如，中风、肿瘤、外伤、辐射损伤、ALS)。在慢性阻塞性肺疾 病中——其中身体暴露于长期的低水平氧中，身体通过肾脏介导的碳 酸氢盐的保留适应于较低的pH，所述碳酸氢盐的保留具有部分中和 CO₂/pH呼吸刺激的作用。因此，患者必须依赖更低敏的基于氧的系统 (oxygen-based system)。

[0005]特别地，在睡眠期间，正常呼吸节律的丧失是普遍状况。 睡眠呼吸暂停以频繁的无呼吸期或部分呼吸期为特征。促成这些呼吸 暂停的关键因素包括：CO₂感受器灵敏度降低、低氧性通气反应灵敏度 降低(如对低氧水平的反应降低)和“觉醒”的丧失。总的来说，正常 呼吸节律被扰乱，导致低氧(和相关的氧化应激)和最终严重的心血 管后果(高血压、中风、心脏病发作)。打鼾具有一些与睡眠呼吸暂停 结合的特征。上呼吸道肌肉丧失了它们的张力(tone)，导致与打鼾相 关的声音，但也导致可能引起低氧的不足气流。

[0006]对于许多呼吸控制异常的可靠治疗是机械通气或者气道正压通 气装置(例如持续气道正压通气装置(CPAP装置)、双相气道正压通 气装置(BiPAP装置))。提出了几种药剂作为干涉，以在睡眠相关的 呼吸异常中控制呼吸。De Backer提供了综述，并描述了黄体酮 (Progestin)、阿米三嗪(Almitrine)和乙酰唑胺(Acetazolmide) (DeBacker WA.1995 Eur.Respir.J.8：1372-1383)。Hudgel和 Thanakitcharu也提供了对睡眠异常呼吸的药理治疗的综述并且描述了 甲羟孕酮、甲状腺替代、乙酰唑胺、茶碱、三环抗抑郁药、5-羟色胺再 摄取抑制剂和可乐定以及其它药物(Hudgel DW和Thanakitcharu S. 1998 Am J Respir Crit Care Med 158：691-699)。在2005年，Qureshi和 Lee-Chiong提供了对治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的各种医疗选择——包括 多种药物治疗——综述。所述药物中的一些包括苯并二氧类、麻醉 药、乙酰唑胺、抗抑郁药和作为激动剂、再摄取抑制剂或者拮抗剂影 响5-羟色胺的药物(Qureshi A和Lee-Chiong，JR，TL Sem.Resp Crit Care Med 2005；26：96-108)。