[发明专利]用于腺泡型横纹肌肉瘤的星孢菌素衍生物

说明书

本发明涉及涉及有机化合物，特别涉及用于延缓增生性疾病进程或治 疗增生性疾病的药用组合物，所述疾病特别是与PAX/FKHR易位有关的 疾病，特别是肉瘤，尤其是腺泡型横纹肌肉瘤(alveolar rhabdomyosarcoma)。

申请人现在已经发现某些FLT-3抑制剂(特别是星孢菌素衍生物)可以 有效地用于治疗与PAX/FKHR易位有关的疾病，特别是与PAX/FKHR表达 有关的疾病，最特别是儿科肉瘤，腺泡型横纹肌肉瘤(“aRMS”)。在一个实 施方案中，在aRMS中，由于染色体易位事件t(2；13)，表达嵌合融合蛋白 PAX3/FKHR。在另一个实施方案中，在aRMS中，由于染色体易位事件 t(1；13)，表达嵌合融合蛋白PAX7/FKHR。参见Mendelian Inheritance in Man accno.#268220。

因此，本发明提供了用于在需要此类治疗的患者中延缓增生性疾病进 程或治疗增生性疾病的方法，所述疾病特别是与PAX/FKHR易位有关的疾 病，特别是肉瘤，更特别是腺泡型横纹肌肉瘤，其中此类治疗包括给予患 者有效量的下式星孢菌素衍生物或其盐(如果存在至少一个成盐基团时)：

其中(II)为化合物(I)的部分氢化的衍生物：

其中R₁和R₂彼此互相独立为未取代的或取代的烷基、氢、卤素、羟基、 醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代 的巯基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲 酰基、磺基(sulfo)、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨 基磺酰基；

n和m彼此互相独立为0-4的整数(包括0和包括4)；

n’和m’彼此互相独立为0-4的整数(包括0和包括4)；

R₃、R₄、R₈和R₁₀彼此互相独立为氢；-O-；具有30个碳原子的酰基； 任何具有至多29个碳原子的脂族、碳环或碳环-脂族基团、任何具有至多20 个碳原子和任何具有至多9个杂原子的杂环或杂环-脂族基团；具有30个碳 原子的酰基，其中R₄也可以不存在；

或者如果R₃为具有30个碳原子的酰基，则R₄不为酰基；

如果R₄不存在，则p为0，或者如果R₃和R₄均存在并且在任何情况下为 上述基团之一时，则p为1；

R₅为氢；任何具有至多29个碳原子的脂族、碳环或碳环-脂族基团；或 任何具有至多20个碳原子和任何具有至多9个杂原子的杂环或杂环-脂族基 团；或具有30个碳原子的酰基；

R₇、R₆和R₉为酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代的或取代的烷基、氢、 卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、 巯基、取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、 N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或 N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；

X代表2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或氢和低级烷氧基；

Z代表氢或低级烷基；

波浪线所代表的两个键在环A中不存在，被4个氢原子所代替；每一个 环B中的两个波浪线与各自的平行的键一起代表双键；

或者，波浪线所代表的两个键在环B中不存在，被4个氢原子所代替； 每一个环A中的两个波浪线与各自的平行的键一起代表双键；

或者环A和环B中的所有四个波浪键都不存在并被总共8个氢原子所代 替。

在关于星孢菌素衍生物的描述中，在上下文中所使用的通用术语和定 义优选具有下列意义：

前缀“低级”表示优选具有最多7个碳原子并且包括7个碳原子在内(尤 其是具有最多4个碳原子并且包括4个碳原子在内)的相关基团。

低级烷基特别为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基或叔丁基，并且还包括戊基、己基或庚基。