[发明专利]由使用纳米结构的中孔二氧化硅包囊的疫苗抗原形成的免疫原性复合物

说明书

本发明涉及免疫学领域。

本发明涉及有效增加免疫原性的命名为“免疫原性复合物”的产品，它由使用起佐剂作用的高度有序的纳米结构的中孔二氧化硅固体颗粒包囊的疫苗抗原构成，正如本发明所证实的。使用中孔二氧化硅包囊可保护抗原免受巨噬细胞的降解并且延长其接触淋巴细胞，从而促进在高或低应答个体中有效诱导抗体产生的改善的免疫应答。本发明的免疫原性复合物可以给如下不同类型的抗原带来总的免疫活性的益处：生物活性肽，毒素，病毒和细菌疫苗。

人对疫苗抗原的免疫应答因特定因素的不同而改变。几个接种了相同抗原的个体在相同条件下产生强度和持续时间不同的反应。这种变化是疫苗保护作用强度和持续时间的决定性因素。

在进行标准化抗原刺激后，依赖于产生保护性抗体滴度的个体称作高应答者，而那些不产生保护性滴度的个体则为低乃至无应答者。

用于改善来自高或低应答者的免疫应答的安全而有效的策略的开发最有意义。在第一种情况下，通过使用较低量的抗原引发保护性反应，或在不再次接触抗原的情况下产生长效反应。在第二种情况下，通过使用刺激物引发保护性反应，否则就会不充分。

目前，这一问题仅通过使用佐剂部分得到解决，所述的佐剂被定义为延长生物体对某些抗原的特异性免疫应答的物质[Edelman，R.；Tacket，C.O.；Adjuvants Intern.Ver.Immunol，7(1990)51]，改变了表位(抗原决定簇)通过其呈递给免疫系统细胞的形式或提高了其免疫原性。佐剂所要求的其它特性为：维持刺激周期，增加抗原呈递时间及延缓其分解代谢。

显然，许多佐剂通过对巨噬细胞的毒性作用而发挥其活性。还存在调节对某些抗原的免疫应答的佐剂，例如，诱导免疫球蛋白同种型，例如I gG优势表达的佐剂[Hadjipetrou-Kourounakis，L.；E.；Scand.J.Immunol.，19(1984)219]。

得到批准并广泛用于人疫苗中的佐剂为铝盐的衍生物，如氢氧化铝或磷酸铝。然而，它们不诱导基本上比IgG抗体的理想亚类和比所涉及的细胞因子高和长效或定性选择性的免疫应答。

在兽医中使用的有其它佐剂，诸如弗氏不完全佐剂[IFA]和弗氏完全佐剂[CFA]，它们在给药的局部促使不希望有的结节，脓肿或肉芽肿形成。其它佐剂为：脂质A，微球和脂质体，其中无一预定用于人中。

因此，对开发用于改善来自高或低应答者的免疫应答的安全而有效的策略的关注仍然是显而易见的。以这种方式，材料科学领域中的进展使得制备具有改善特性和在几个领域中应用的潜能的新化合物成为可能。

无机多孔固体提供了在催化和分离方法中的重要工业化应用。这些材料因其结构和表面特性而能够使分子易于进入其纳米结构，由此增加其催化和吸附活性。

可以基于其具体的显微结构将目前应用的多孔材料分成三类：次晶非晶形支持物；具有改良层的材料和晶体分子筛。这些材料的显微结构和中孔结构中的差异就其吸附和催化性能和用于表征它的特性而言是重要的，诸如：表面积；孔径和这类孔径的变化性；存在或不存在X-射线衍射标准(DRX)和在这类标准中的详细描述；以及在通过透射型电子显微镜检查(TEM)和电子衍射法研究其显微结构时材料的外观。

非晶形和次晶材料代表了重要类型的已经用于工业化应用多年的多孔无机固体。这些材料的典型实例为通常用于配制催化剂的非晶形二氧化硅和用作酸性固体催化剂和石油改性的催化剂的支持物的传递性次晶氧化铝。术语非晶形在上下文中使用时表示不呈现长程有序的材料，不过，几乎所有的材料至少在局部范围上均以某种程度有序。用于描述这些材料的可选择术语为：“无差异的X-射线”。二氧化硅的显微结构由10-25nm聚集的非晶形二氧化硅组成，其中的多孔性因颗粒之间的空间区产生。由于在这些材料中不存在长程有序，所以孔径趋向于在宽范围内分布。这种有序性的缺乏还表现在衍射X-射线标准(DRX)，它通常在没有特征峰情况下出现。

次晶材料，诸如传递性氧化铝已经呈现了宽分布的孔径，并且根据通常由一定的宽带组成的X-射线衍射标准充分确定。这些材料的显微结构由聚集的氧化铝相的小晶体区组成且材料的多孔性是这些区之间不规则空间区的结果。考虑到就材料彼此之间不存在控制材料中的孔径的长程有序，所以这类孔径的变化性一般极高。这些材料中的孔径包含称作范围在1，3-20nm的中孔的带。