[发明专利]用于静脉施用的替比法尼制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2005年10月14日提交的美国临时专利申请系列号 60/726,911的权益，其全部内容以及全部目的通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及替比法尼(tipifarnib)的新型制剂，其适合于静脉(IV) 施用。本发明还涉及该制剂的用途、制备该制剂的方法以及通过向所述 患者施用所述制剂治疗患者的方法。

发明背景

替比法尼被描述于WO 97/21701。替比法尼的化学名称是 (R)-(+)-6-[氨基-(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲 基-2(1H)喹啉酮。替比法尼的商品名是。该化合物的绝对 立体化学构型未在上述专利说明书描述的实施例中确证，但是该化合物 由词头“(B)”标识以说明它是从柱色谱法分离的第二化合物。发现由此获 得的该化合物具有(R)-(+)-构型。还由其发表的代码编号R115777提及的 此化合物具有以下结构：

替比法尼是一种在酸性pH下具有非常好的水溶性的碱。其水解为 R110127，其中胺官能度被羟基官能度取代。水解降解的速率在酸性条 件下最低，但仍然非常快。R110127具有以下结构：

替比法尼是一种在体外和体内对人法呢基转移酶(FTase)有效的和 选择性的非肽模拟竞争性抑制剂。此化合物在体外纳摩尔浓度下具有抗 增殖作用，并且在数个体外和体内模型中以及在临床中作为单一疗法具 有抗肿瘤作用。替比法尼的主要的抗肿瘤作用包括抑制血管发生、抑制 细胞凋亡、以及直接抗增殖。

法尼基化靶标，例如(但不限于)Ras、RhoB和磷脂酰基肌醇-3激酶 (PI₃K)/丝氨酸-苏氨酸激酶AKT(它们与细胞内稳态和增殖有关)通常在 AML中突变或失调。法尼基化的抑制阻止了体外骨髓白血病细胞生长和 祖先集落形成。与正常骨髓细胞相比，从癌症患者获得的白血病细胞对 替比法尼的生长抑制作用明显更敏感。特异性下游效应器(通过该效应 器，法尼基化的抑制作用产生抗白血病活性)的鉴别是正在进行的研究的 主题。替比法尼在血液恶性肿瘤患者和实体瘤患者中显示出临床活性的 征兆；所述血液恶性肿瘤包括但不限于急性骨髓内源性白血病、髓增生 异常综合征和多发性骨髓瘤；所述实体瘤包括但不限于恶性胶质瘤和乳 腺癌。

迄今为止，一些研究者已测定了替比法尼口服施用之后的药代动力 学。替比法尼的剂量递增试验是在28名晚期癌症患者中进行的。在50- 至500-mg b.i.d.剂量范围内，在口服施用之后2至5小时达到68- 1458ng/mL的峰浓度范围。观察到替比法尼的血浆浓度呈线性增加。在 此研究中观察到的替比法尼谷和峰血浆浓度是在抗白血病的活性范围 内。

口服施用之后替比法尼被广泛地代谢。由人肝细胞的体外研究的数 据显示，替比法尼经历了直接的葡萄糖醛酸化。诊断抑制剂和异源性表 达系统的试验也表明，与其它CYP450酶如CYP2C19、CYP2A6、CYP2D6 和CYP2C8/9/10相比，CYP3A4是替比法尼的主要代谢通路。在若干临 床前试验中，如同法尼基转移酶和抗增殖剂，替比法尼的代谢产物是无 活性的。然而，其个别代谢物的药代动力学未在人体中研究。在[¹⁴C]替 比法尼口服施用于健康男性受试者的血浆样品中发现替比法尼的若干 代谢物。这些代谢物包括替比法尼葡萄糖醛酸(glucuronide)结合物以 及通过氧化脱甲基、脱氨基和失甲基-咪唑部分而形成的代谢产物。母体 化合物的葡萄糖醛酸化(glucuronidation)是生物转化的主要途径。然 而，未研究将替比法尼施用于癌症受试者之后替比法尼的代谢。此外， 替比法尼代谢产物配置情况(其可发生在不同途径施用之后)潜在的差 异未作系统性的试验。

此外，由于肿瘤性阻塞、手术处理、并发的口腔感染、明显的味觉 反常或食欲减退、或者恶心和呕吐，癌症患者经常口服摄入受损。因此， 仍然希望有用于另一种施用途径例如静脉施用的制剂。

发明概述