[发明专利]矿物与骨骼代谢的调节

说明书

交叉引用

本申请要求2005年8月30日提交的美国临时申请第60/713,154号；2005年9月13日提交的第60/717,115号；和2006年7月19日提交的第60/807,797号的优先权，这些申请的内容以参见方式引入本说明书中。

发明领域

本发明涉及一种治疗方法，该方法包括调节受到甲状旁腺素(PTH)激素作用影响的代谢和生物学功能，包括但不限于骨骼组织的形成、破坏和转换。更具体地说，本发明涉及控制甲状旁腺素(PTH)的代谢的方法。

发明背景

PTH是一种由甲状旁腺产生并全身循环的内分泌激素，在哺乳动物中起到关键性作用。与一些其它激素如骨化三醇(维生素D₃的活性形式)、降钙素和PTHrp协同作用，已知PTH能够调节钙(Ca)和磷酸盐(PO₄)的全身及局部代谢。

Ca和PO₄在各种细胞的生物学和生理学功能所必需的许多基础过程以及如骨、软骨和牙齿等骨骼组织的矿化过程中起重要作用。具体地说，骨骼矿化依赖于Ca和PO₄的体内调节，并且Ca-PO₄体内动态平衡中的任何失调都将对一些重要组织，包括肾、脉管系统以及硬组织的完整性造成严重影响。

在肾中，Ca和PO₄被动扩散进入肾小球滤液中流失，并在远端和近端小管主动重吸收，以维持其在如血液等体液中的生理学水平。在肠中，从食物吸收Ca和PO₄，并且已知这种吸收的调节有助于Ca和PO₄的全身动态平衡。还知道骨骼组织，尤其是骨，是在Ca和PO₄体内动态平衡中起重要作用的器官之一。骨骼组织储存或释放Ca和PO₄，以维持其足够的循环水平。

在一些与Ca和PO₄代谢有关的激素中，已知PTH是最具影响力的激素，不仅影响Ca和PO₄的体内动态平衡，还影响骨质转换。PTH提高了在肾小管中对Ca的主动重吸收，从而增加循环Ca。并且，PTH能够抑制在肾小管中对PO₄的主动重吸收，从而减少循环PO₄。PTH提高了骨骼组织的转换，并根据微环境提高和降低骨量。通常，骨连续暴露于PTH可导致较高的骨重吸收，使更多的Ca从骨组织进入循环。

PTH由甲状旁腺产生并分泌进入循环。甲状旁腺对血清中的Ca和PO₄水平敏感，以调节其PTH的分泌。例如，低血清Ca水平或高血清PO₄水平可提高PTH分泌，而高血清Ca水平或低血清PO₄水平可降低其分泌。已克隆了Ca敏感性分子(Ca传感器或Ca受体)，并合成了其激动剂和拮抗剂以治疗性调节甲状旁腺的PTH分泌水平。

降钙素由甲状腺产生并抑制破骨细胞功能，从而减少骨重吸收。这样，更多的Ca被保留在骨中而不是进入循环。

骨化三醇在肠中刺激从食物中吸收Ca，以提高其循环水平。骨化三醇也可影响骨质转换并减少PTH分泌。

除了这些已知多年的激素之外，一些新鉴别的分子被称为“磷调素(phosphatonin)”，能选择性地调节PO₄血清水平，这些分子如基质细胞外磷酸糖蛋白(MEPE；Genomics 67 54 2000，Bone 34 303 19 2004)，成纤维细胞生长因子-23(FGF-23；JCEM 86 49500 2001)，和卷曲相关蛋白-4(FRP-4；CurrentOpinion in Nephrology and Hypertension 11 4243 0 2002)等。认为这些“磷调素”分子通过抑制钠(Na⁺)依赖性磷酸盐协同转运蛋白(NaPi或NPT；Hilfiker，PNAS95(24)(1998)，14564-14569)来减少肾小管中PO₄的主动重吸收。认为钠(Na⁺)依赖性磷酸盐协同转运蛋白是主要负责肾小管和肠中PO₄主动转运的分子。