[发明专利]金黄色葡萄球菌金属蛋白酶抑制剂在治疗特征为金黄色葡萄球菌定殖的炎性皮肤病中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及特征为金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)定殖的炎性皮肤病的治疗。

背景技术

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)，有时称为湿疹，是一种慢性复发性疾病，其特征为瘙痒、红斑、皮肤干燥和炎症。

尽管认为应答于抗原刺激的过量T细胞活化和特应性朗格汉斯细胞(Langerhans cell)对T细胞的过度刺激是重要因素，但AD的发病机制尚不完全清楚。IgE产生的水平与疾病的严重程度密切相关，尽管可在许多患者中观察到变应原特异性IgE，但是不清楚此发现是否标志着针对特异性变应原的致敏作用。

此疾病的流行程度有很大不同，但是估计在一些西方国家的儿童中高达20％。AD常见于具有特应性疾病(哮喘、变应性鼻炎和AD)史的家族。

已证明局部施用抗生素莫匹罗星对患有难以控制AD的患者有显著改善，表明细菌参与了所述疾病的延续(Lever，R等Br.J.Dermatol.119：189-198，1988)。

发现金黄色葡萄球菌定殖于超过90％的AD患者的皮肤损伤处(Leyden，JE，Marples，RR和Kligman AM Br.J.Dermatol.90：525-530，1974)，但是只存在于5％的正常对象中。表明所述细菌通过释放毒素(例如肠毒素A、B、C和D；中毒性休克综合征毒素)而对AD的恶化和长期性具有重要性，许多所述毒素在性质上是高抗原性的，因此使皮肤的炎性应答恶化(Leung，DYM等J.Clin.Invest.921374-80，1993)。一项在儿童中的特别研究发现81％的患者具有金黄色葡萄球菌定殖(相对于对照组的4％)，表明疾病的严重程度可能与产毒菌株的定殖相关(Bunikowski，R等J.Allergy ClinImmunol.105(4)：814-819，2000)。

当接触肠毒素B和房尘螨抗原Der p的小鼠产生加成性炎性应答时，发现了提出环境因素(包括食物应变原或空气应变原)作用的证据与提出与金黄色葡萄球菌定殖有关的文献之间一致性的结合，文献认为(Herz，U J.Invest.Dermat.110(3)：224-231，1999)。另外，金黄色葡萄球菌显示出优先结合于具有Th-2型炎症的皮肤部位(Cho，S-H等J.Invest.Dermat.116(5)：658-663，2001)。

当前的治疗通常包括许多方法(i)皮肤保湿-包括保湿剂的配制和使用，(ii)使用药物以减轻或调控免疫应答，例如类固醇(糖皮质激素)和免疫抑制剂(例如环孢霉素A、他克莫司和吡美莫司)，(iii)消除作用因素-刺激物、变应原、情绪压力因素和传染原。尽管当前的治疗可有效处理此疾病的急性期，但是，由于与类固醇和免疫抑制剂的过度应用相关的可能的严重副作用，它们的长期应用还存在问题。尽管由于发生抗生素抗性细菌菌株的风险而通常不鼓励应用抗生素尤其是局部抗生素，但是经常使用经口的抗生素治疗重复感染。

金黄色葡萄球菌金属蛋白酶(Aureolysin)(EC 3.4.24.29)是由金黄色葡萄球菌分泌的金属蛋白酶(Dubin，G.Biol.Chem.383：1075-1086，2002)。金黄色葡萄球菌金属蛋白酶是嗜热菌蛋白酶蛋白质家族的成员，其活性依赖于锌和钙，具有低的底物特异性。金黄色葡萄球菌金属蛋白酶的晶体结构公开于1998年，显示出所述蛋白质由301个氨基酸的单链组成(Banbula，A等Structure6(9)：1185-1193，1998)。金黄色葡萄球菌金属蛋白酶由aur基因编码，其基因分析显示所述蛋白质是高度保守的，因此在所述细菌的生命周期中可起到重要作用(Sabat，A等Infect.Immun.68(2)：973-976，2000)。我们发现金黄色葡萄球菌金属蛋白酶的抑制剂降低特应性皮炎中的金黄色葡萄球菌的致病性和定殖可能性。这通过干扰金黄色葡萄球菌金属蛋白酶-宿主的相互作用限制了所述生物的毒力。