[发明专利]胰高血糖素样肽 － 1分泌促进剂、胰高血糖素样肽 － 1分泌促进用饮食品、餐后血糖值上升抑制剂和餐后血糖上升值抑制用饮食品

说明书

技术领域

本发明涉及胰高血糖素样肽-1分泌促进剂和胰高血糖素样肽-1分泌促进用饮食品，其特征在于，其含有κ-酪蛋白作为有效成分。另外，本发明涉及餐后血糖值上升抑制剂和餐后血糖值上升抑制用饮食品，其特征在于，其含有κ-酪蛋白作为有效成分。

本申请以2005年9月30日提出的日本特愿2005-288338号为基础享有优先权，在此引用其内容。

背景技术

糖尿病是世界上现在有2亿人患有的最常见的代谢性疾病之一。预测202 5年糖尿病患者将达到3亿人以上，并认为特别是在总人口增加的东南亚地区、西太平洋地区将增加。在日本，包含临界区患者在内的病人数超过1500万人，担心今后将进一步增加。

在糖尿病中，主要存在两种类型。被称为1型的胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)是脾脏β细胞逐渐被免疫系统破坏并引起胰岛素产生细胞缺乏的疾病，占总糖尿病人口的5～10％。被称为2型的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是在正常或高水平的胰岛素存在下，组织摄取葡萄糖时，不能对胰岛素适当响应(变成胰岛素抵抗性)的结果发病，还引起β细胞疲劳。现在，2型糖尿病患者占全部糖尿病患者的90～95％。

现在，对1型和末期2型糖尿病中的β细胞功能不全进行胰岛素替代疗法(substitution therapy)等的治疗。但是，根据症状而存在餐后血糖值水平不能达到正常化等问题。另外，该治疗必须避免高血糖、低血糖、代谢性酸中毒和酮血症，需要慎重进行该计划。

另外，对2型糖尿病，通常进行如下的治疗，该治疗使用促进β细胞产生和分泌胰岛素、或改善胰岛素抵抗性的药剂。但是，这些药剂由于促进胰岛素产生和分泌是与血糖值无关地进行，因此为了不陷入低血糖状态等，需要通过饮食量控制血糖值。另外，还存在如下缺点：有腹涨、肠气胀、排气增加、软便、腹泻、腹痛等副作用。另外，至于胰岛素抵抗性改善剂，从血红蛋白Alc(HAlc)的值等研究其效果，结果并不是充分改善其症状(非专利文献1)，还被报道长期使用可能引起心力衰竭等副作用。

另一方面，由分散存在于消化道中的L细胞所分泌的激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)被确认具有如下作用：由于食物的刺激而强烈促进胰岛素分泌、刺激饱食中枢、抑制消化道的蠕动运动(非专利文献2)等作用。认为这些作用都与抑制由饮食所导致的血糖值急剧上升的效果相关。

该GLP-1当血糖值变为60mg/dL以下时该效果终止，因此，可以说比目前的胰岛素疗法等更容易控制血糖值(非专利文献3)。进而，GLP-1具有如下的重要作用：促进β细胞的分化和增殖并保护脾脏的能力、阻碍肝脏中糖异生的能力、改善细胞中的胰岛素抵抗性的能力或提高末梢的葡萄糖处理的能力(非专利文献4、5)。

因此，很多制药公司期待GLP-1对2型糖尿病的治疗效果并在研究中投入了力量。但是，GLP-1在体内的稳定性非常低，需要探索给药法、给药途径的最优化、在体内的稳定性高的功能性类似物等，在现阶段还未达到实用化。

所以对并非将GLP-1直接给药、而是在体内促进GLP-1的释放的物质也进行了研究，了解到具有GLP-1的释放促进作用的天然来源的成分。

例如专利文献1中公开了酸析干酪素等具有GLP-1分泌促进作用。专利文献1的图1中，示意出用试管水平的试验方法对GLP-1分泌促进作用进行试验的结果，由此可知酸析干酪素的GLP-1分泌促进作用相对于对照大致为2倍。另外，酪蛋白胶粒的酸可溶性蛋白的该作用相对于对照大致为6倍。

另外，专利文献2中公开了酪蛋白糖巨肽(CGMP)具有GLP-1分泌促进作用。CGMP是用凝乳酶切断κ-酪蛋白的第105号苯丙氨酸和第106号甲硫氨酸的键而得到的肽。专利文献2的图1和图2中示意出用试管水平的试验方法对GLP-1分泌促进作用进行试验的结果，由此可知CGMP的钙盐和钠盐的GLP-1分泌促进作用相对于对照大致为2～3倍。

这些成分为天然来源，安全性高，因此通过对包含临界区患者在内的糖尿病患者给与这些成分，可以期待控制餐后血糖值而不引起低血糖。

专利文献1：欧州专利申请公开第1367065号说明书

专利文献2：国际公开第01/37850号小册子

非专利文献1：Ghazzi et al.，Diabetes，1997年，第46卷，第3号，p.433-439

非专利文献2：WettergrenA，et al.，Dig Dis Sci，1993年，第38卷，p.665-673