[发明专利]生长激素促分泌物

说明书

背景技术

生长激素由脑垂体生长激素细胞(somatotrop)中的脉冲释放是由两种下丘脑神经肽调节的：生长激素释放激素和促生长素抑制素。生长激素释放激素刺激生长激素的释放，而促生长素抑制素抑制生长激素的分泌。(Frohman等人，Endocrinology Review，(1986)，7：223-253和Strobi等人，Pharmacol.Review，(1994)，46：1-34)。

生长激素释放肽(GHRP)也可控制生长激素由脑垂体生长激素细胞中的释放。发现该六肽GHRP，His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-酰胺(GHRP-6)在包括人在内的多种种属中以剂量依赖性方式由生长激素细胞中释放生长激素(Bowers等人，Endocrinology，(1984)，114：1537-45)。对GHRP-6进行的随后的化学研究鉴定了其它一些有效的生长激素促分泌物(growthhormone secretagogue)如GHRP-I、GHRP-2和海沙瑞林(hexarelin)(Cheng等人，Endocrinology，(1989)，124：2791-8；Bowers，C.Y.，新型GH-释放肽(Novel GH-Releasing Peptides)，Molecular and Clinical Advances inPituitary Disorders)，编辑：Melmed，S.，Endocrine Research andEducation，Inc.，Los Angeles，CA，USA，(1993)，153-7和Deghenghi等人，Life Science，(1994)，54：1321-8)。这三种生长激素促分泌物的结构如下所示：

GHRP-I Ala-His-D-(2′)-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂；

GHRP-2 D-Ala-D-(2′)-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH₂；和

海沙瑞林His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂。

GHRP-I、GHRP-2、GHRP-6和海沙瑞林是合成的生长激素促分泌物(在下文中统一称为“GHS”)。GHS通过不同于生长激素释放激素的机理来刺激生长激素的分泌(Bowers，C.Y.等人，Endocrinology，(1984)，114：1537-45；Cheng等人，Endocrinology，(1989)，124：2791-8；Bowers，C.Y.，新型GH-释放肽，Molecular and Clinical A dvances in Pituitary Disorders，编辑：Melmed，S.，Endocrine Research and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA，(1993)，153-7和Deghenghi等人，Life Science，(1994)，54：1321-8)。

这些肽基生长激素促分泌物的低口服生物利用度(一般认为其＜1％)鼓励人们探索模拟脑垂体中GHRP-6作用的非肽类化合物。已经报道了多种苯并内酰胺类化合物和螺茚满类化合物(spiroindanes)在各种动物种属中和在人体内刺激生长激素释放(Smith等人.Science，(1993)，260：1640-3；Patchett等人，Proceedings of the.National Academy Science USA，(1995)，92：7001-5；和Chen等人，Bioorganic Modern Chemistry Letter，(1996)，6：2163-9)。该类小螺茚满的一个具体实例是MK-0677(Patchett等人，Proceedings of the National Academy of Science，USA，(1995)，92：7001-5)，其具有下面的结构：