[发明专利]用于治疗神经变性性疾病的氨基甲酸酯化合物

说明书

发明背景

发明领域

本发明一般涉及药理学、神经病学和精神病学领域和涉及保护哺乳动物中枢神经系统的细胞免于损害或损伤的方法。更具体地，本发明提供某些氨基甲酸酯化合物在神经保护中的用途。

相关领域的描述

中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)的各种损伤或创伤可产生深远和长期的神经病学和/或精神病学症状和障碍。这可能采取的一种形式是中枢神经系统(CNS)的神经元或其它细胞的进行性死亡，即，神经变性或神经元变性。例如，起因于早老性痴呆、多发性硬化、脑血管意外(CVAs)、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、眼神经变性，例如，局部缺血的眼神经病或视网膜变性的神经元变性和其它中枢神经系统疾病，由于其高发生率和长期后遗症频率，是很大的医学和公共健康难题。动物研究和临床试验已经表明，氨基酸递质(尤其是谷氨酸)、氧化应激反应和炎性反应强烈地归因于这些病症中的细胞死亡。

一旦受损或一旦经受局部缺血的损伤，受损的神经元就释放出大量的神经递质谷氨酸，它是外周神经元的兴奋毒素(Choi等，(1988)，Neuron 1：623-634；Rothman等，(1984)，J.Neurosci.4：1884-1891；Choi end Rothman，(1990)，Ann.Rev.Neurosci.13：171-182；David等，(1988)，Exp.Eye Res.46：657-662；Drejer等，(1985)，J.Neurosci.45：145-151。谷氨酸是带负电荷的氨基酸，它是哺乳动物神经系统中的兴奋性突触递质。尽管在神经末端的谷氨酸浓度可达到毫摩尔范围，但它的细胞外浓度保持低水平以防止神经毒性。已经注意到，如果以高浓度出现的话，谷氨酸可能对神经元有毒。术语″兴奋毒性″已经被用来描述以高剂量应用时谷氨酸(和其它这类兴奋性氨基酸)可具有的对神经元的细胞毒性作用。

生理学上，过量释放、摄取的抑制作用，或二者都可得到高水平的谷氨酸。通常，神经元和星形胶质细胞维持细胞外谷氨酸的低浓度。神经元将谷氨酸贮藏于细胞内贮藏所中，并调节它的释放。参见，Reagan，R.F.，中枢神经创伤的神经生物学中的兴奋毒性和中枢神经系统创伤，纽约，牛津大学出版社，1994，173-181页(Salzman SK，Faden Al，编辑)。星形胶质细胞通过特定的转运蛋白摄取细胞外谷氨酸并使谷氨酸转化为谷氨酰胺，它再为神经元摄取而被释放。参见，Robinson，M.B.& Dowd LA，Adv Pharmacol，1997；37：69-115页。在兴奋毒性作用(excitotoxicity)中，谷氨酸以能使自身永久存在的方式被神经元释放，产生过量或延长的谷氨酸受体激活。

这类过量谷氨酸对所采用的消耗能量的神经元的刺激与神经支持的星形胶质细胞对隔离细胞外谷氨酸的毒性水平的调和能力的联合，导致神经元经坏死和细胞凋亡而死亡。目前正研究各种介入以减少与中枢神经系统损伤和疾病相关的神经元死亡。参见，Kermer等，Cell Tissue Res 298：383-395页，1999。这类治疗包括谷氨酸释放抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、Ca²⁺通道阻断剂、GABA受体激动剂、神经节苷脂、神经营养因子、钙蛋白酶抑制剂、半胱天冬酶(caspase)抑制剂、自由基清除剂、免疫和细胞代谢调节剂。

例如，几项研究已经表明，谷氨酸涉及下列病理生理学：1)杭廷顿氏舞蹈病(HD)(Coyle和Schwartz，(1976)，Nature 263：244-246；2)早老性痴呆(AD)(Maragos等，(1987)，TINS 10：65-68；3)癫痫(Nadler等，(1978)，Nature 271：676-677)；4)山黧豆中毒(Spencer等，(1986)，Lancet 239：1066-1067；5)肌萎缩性侧索硬化(ALS)和Guam的帕金森氏病的痴呆(Caine等，(1986)，Lancet 2：1067-1070)以及涉及与中风、局部缺血和再灌注有关的神经病理学(参见，Dykens等，(1987)，J.Neurochem.49：1222-1228)。