[发明专利]新化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和其在治疗 5 － H T 6介导的疾病例如阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖和帕金森病中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新化合物，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物在治疗中的用途。本发明还涉及所述化合物的制备方法，以及中间体在所述化合物制备中的用途。

背景技术

血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在多种生理和病理功能如焦虑、睡眠调节、攻击性、摄食和抑郁中起重要作用。5-HT受体遍布体内并且可分为七种具有不同性质的不同5-HT受体亚型，即5-HT1至5-HT7。5-HT6受体主要发现于中枢神经系统(CNS)。从原位杂交研究中了解到，大鼠脑中的5-HT6受体集中在如纹状体、伏核、嗅结节和海马结构的区域(Ward et al.，Neuroscience，64，p 1105-1111，1995)。

科学研究揭示了5-HT6受体调节剂(modulator)的潜在治疗用途，特别是有关各种CNS病症的治疗用途。已经表明，阻断5-HT6受体功能可增强胆碱能传递(Bentley et al，Br J Pharmacol 126：1537-1542，1999；Riemer et al JMed Chem 46，1273-1276)。5-HT6拮抗剂还被发现在毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱诱导的体内认知模型中逆转认知缺损(Woolley et al.Phychopharmacolgy，170，358-367，2003；Foley et al.Neuropsychopharmacology，2993-100，2004)。

研究表明，5-HT6拮抗剂提高谷氨酸盐和天冬氨酸盐在额皮质和背海马中的水平，以及额皮质中乙酰胆碱的水平。已经知道这些神经化学物质与记忆和认知有关(Dawson et al.，Neuropsychopharmacology.，25(5)，p662-668，2001)(Gerard et al.，Brain Res.，746，p 207-219，1997)(Riemer et al JMed Chem 46(7)，p 1273-1276，2003)。乙酰胆碱酯酶抑制剂提高乙酰胆碱在CNS中的水平并且用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。因此，5-HT6拮抗剂可用于治疗认知障碍。

研究还表明，5-HT6拮抗剂提高多巴胺和去甲肾上腺素在中间额前皮质中的水平(Lacroix et al.Synapse 51，158-164，2004)。另外还表明，5-HT6受体拮抗剂改善注意力转换能力(attentional set shifting task)(Hatcher et al.Psychopharmacology 181(2)：253-9，2005)。因此，预期5-HT6配体可用于治疗以认知缺损为特征的病症如精神分裂症。若干种抗抑郁药和非典型的抗精神病药与5-HT6受体结合，这可能是其活性分布的因素(Roth et al.，J.Pharm.Exp.Therapeut.，268，1402-1420，1994；Sleight et al.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1217-1224，1998；Kohen et al.，J.Neurochem.，66(1)，p 47-56，1996；Sleight et al.Brit.J.Pharmacol.，124，p 556-562，1998；Bourson et al.，Brit.J.Pharmacol.，125，p 1562-1566，1998)。

Stean等人(Brit.J.Pharmacol.127Proc.Supplement 131P，1999)描述了5-HT6调节剂在治疗癫痫中的潜在用途。5-HT6受体还与一般化应激(generalized stress)和焦虑状态相关联(Yoshioka et al.，Life Sciences，62，17/18，p 1473-1477，1998)。已经表明，5-HT6激动剂提高GABA在大脑中与焦虑有关区域的水平，并且在预言强迫症的模型中表现出积极的作用(Schechteret al.NeuroRx.2005October；2(4)：590-611)。因此，预期该受体的调节剂可广泛地用于CNS病症。

Pullagurla等人(Pharmacol Biochem Behav.78(2)：263-8，2004)描述了5-HT6拮抗剂在多巴胺传递受到影响的病症中的潜在用途，例如，预期5-HT6拮抗剂与多巴胺强化剂(如左旋多巴/卡比多巴)或金刚烷胺(amantidine)的组合优于单独的多巴胺增强剂。