[发明专利]司提多尔的稳定的固态制剂

说明书

本发明涉及一种药物组合物，其包括司提多尔(sertindole)和吸收波长低于400nm的辐射的保护剂，比如氧化铁。本发明还涉及一种固体药物组合物，其包括司提多尔和包衣层，所述包衣层包括吸收波长低于400nm的辐射的保护剂。而且，本发明涉及司提多尔在制备药物组合物中的用途，以及氧化铁在制备包衣组合物中的用途。

背景技术

司提多尔，化学名称为5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1-(2-(2-咪唑啉酮-1-基)乙基-4-哌啶基-1H-吲哚，为一种对血清素5-HT₂，多巴胺和α₁-肾上腺素能受体具有高亲合力的抗精神病药。Sanchez等人，Drug DevRes.1991；22：239-250；Arnt J和Skarsfeldt T，Neuropsychopharmacol.1998；18(2)：63-101。司提多尔公开在美国专利No.Re.34,299中，其抗精神病药活性公开在美国专利No.5,112,838中。一种制备司提多尔的方法公开在美国专利No.6,335,463中。另一种制备司提多尔的方法公开在WO 03/080597中。

大多数针对司提多尔的疗效的研究集中在其治疗精神分裂症的用途。参见，例如，美国专利No.5,112,838；Brown等人，Pharmacotherapy.1993；18(1)：69-83；Samara，E.和Granneman，R.，Clin.Pharmacol.&Therapeutics.1996；59(2)：187；和Tamminga等人，International Clin.Psychopharmacol.1997；12(suppl.1)：S29-S35。司提多尔也可在治疗其它的病症中有效，所述病症比如：精神病，包括药物诱发的精神病(美国专利No.5,238,945)；焦虑(美国专利No.5,439,922)；记忆损伤(美国专利No.5,444,073)；物质依赖(substance dependency)(美国专利No.5,462,948)；和抑郁症、高血压及其它抗精神病药的锥体束外的副作用(美国专利No.5,703,087)。

在临床研究计划中，证实司提多尔具有抗精神分裂症的阳性和阴性症状的效果。其为良好耐受的，且显示出安慰剂水平发生率的锥体束外的副作用。这些性质可导致患者对治疗的顺应性改善和复发率-一种普遍认为是精神病学药物面临的最大挑战之一的问题的继发降低。

发明内容

本发明人发现当将司提多尔(由H.Lundbeck A/S，Copenhagen-Valby，Denmark)(制备)制剂成膜包衣片时，其经受光诱导的降解过程，表明这种片剂对光敏感，所述膜包衣片比如如下片剂：包括2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、20mg和24mg的司提多尔(以游离碱计算)，用白色膜包衣层包衣，所述膜包衣层包含含量相对于片芯重量为相当于2-4％的膜层的白色颜料的二氧化钛。

已经分析了在膜包衣层中增加量的二氧化钛对包含司提多尔的片剂制剂的光保护的作用。白色的膜悬浮液在3％的膜层时提供了很少的抗波长低于400nm的光的保护或几乎没有保护。

已经分析了在膜包衣层中增加量的氧化铁对包含司提多尔的片剂制剂的光保护的作用。

在有色膜包衣的司提多尔片剂的药物研究期间，揭示出当在包衣中包含氧化铁比如单独的红色、黄色、或黑色氧化铁或其混合物时，片芯受到保护而防止了光的有害作用。

而且，光稳定性研究揭示出在光诱导的降解过程中至少三种杂质(参见下图)的水平增加。

司提多尔

根据本发明，且不受本发明的限制，将氧化铁、炭黑或纯的靛胭脂或者如铝色淀包入在包衣比如片剂、丸剂或胶囊的包衣中；混入组合物的芯中，比如片剂或胶囊的芯中；或包入容器壁中；或者作为外层或混入容器壁材料(例如玻璃或有机聚合材料容器)中，或混入第包括呈液体的司提多尔的一或第二包装材料中，比如包含氧化铁或者靛胭脂的小瓶或滴瓶，将保护司提多尔防止了光的有害作用。

典型地，光保护层是非常令人感兴趣的，因为它避免了在大批产品比如片剂和制成品(例如在最终包装中的药物产品)的包衣过程、包装和储存后采用专门的预防措施来抗对人造光或自然光暴露的需要。

典型地，包括氧化铁、炭黑或靛胭脂如铝色淀和司提多尔的光保护性组合物芯是非常令人感兴趣的，因为它避免了在大批产品比如片剂和制成品(例如在最终包装中的药物产品)的加工、包装和储存期间采用专门的预防措施来抗对人造光或自然光暴露的需要。