[发明专利]使用IL－1α自身抗体诊断、治疗和预防血管疾病

说明书

发明领域

[01]本发明涉及血管疾病的诊断、治疗、和预防。更特别地，本发明涉及使用IL-1α自身抗体诊断、治疗、和预防血管疾病。

发明背景

[02]数十年来，动脉硬化(atherosclerosis)在至少三种疾病——心脏病(heart disease(HD))、末梢动脉疾病((peripheral arterial disease(PAD))和脑血管疾病(cerebrovascular disease(CD))——中的作用被研究。这些疾病类别中的病理进程是类似的，并且动脉硬化现在被认为是一种系统性疾病，而与哪一个血管床(vascular bed)被影响无关。因此，动脉硬化的社会负担是巨大的：在2002年，估计全美国有71,100,000人受心脏病的影响，导致947,428人死亡并耗费3935亿美元。在2005年，有5,400,000美国人忍受中风的影响，在医疗保健方面的花费预计达$56.8。预计动脉硬化的全球负担会上升。

[03]动脉硬化是一种系统疾病。在许多患者中，它是潜伏的、并影响一个以上的血管床。动脉硬化的早期检测或对容易发生动脉硬化的患者的辨认，对预防患病和死亡是很关键。因此，在本领域内需要确定能辨别存在患动脉硬化危险的患者的方法以及治疗已经受动脉硬化相关疾病影响的患者的方法。

发明详述

[04]本发明涉及人体中高滴定量IL-1α自身抗体降低缺血性心脏病或其发展为冠心病风险的观察发现。本发明提供了通过确定个体的IL-1α自身抗体的滴定量，来检测该个体发生动脉硬化或动脉硬化相关疾病之风险的强有力的手段。本发明也提供了使用IL-1α自身抗体来降低血管疾病(如，冠心病、末梢动脉疾病、和脑血管疾病)的风险、发展、或症状的方法。

[05]在被分析的患者中，高达50％的患者，主要是在老年男性中，IL-1α被以足够诱发高亲和度、高滴定度、中和性的抗体反应的量释放。Hansen等，《欧洲临床研究杂志》(Eur.J.Clin.Invest.)24，212-18，1994。而且，个体产生IL-1α自身抗体的能力，提供了保护效应，对抗了IL-1α在动脉壁病理炎症性过程(动脉硬化)的发展中的一些未知作用。

[06]血管疾病的风险与IL-1α自身抗体滴定度之间的相关性是令人吃惊的，因为据信IL-1α主要在细胞间水平上发挥其生物学作用，在产生IL-1α作为膜关联分子的细胞之临近区域中作为一种自分泌物质，或作为一种严格的副分泌物质。此外，目前没有机理可以解释IL-1α在动脉硬化发展中的作用。因此，靶向IL-1α的抗体在治疗或防止血管疾病上有治疗价值是在意料之外的。

IL-1α自身抗体(IL-1α autoantibodies)

[07]根据本发明，“IL-1α自身抗体”包括从B细胞(包括活化的和/或永生B细胞)、血液、血清、或血浆中分离出的全长抗体；包含全长IL-1α自身抗体中的IL-1α结合位点的功能抗体片段(如，F(ab)′₂片段，F(ab)′片段，Fab片段，双链Fv片段，和单链抗体)；通过表达来源于B细胞的cDNA所产生的重组免疫球蛋白分子或表达编码免疫球蛋白分子的合成核苷酸序列产生的重组免疫球蛋白分子；单克隆自身抗体(按照以下描述产生)；和合成的IL-1α自身抗体(按照以下描述产生)。IL-1α自身抗体通常是一种IgG分子，特别地，是IgG₄分子(Garrone等，《分子免疫学》(Mol.Immunol.)33，649-58，1996)，但也可以是IgM，IgE，IgA或IgD分子。IL-1α自身抗体也包括与另一分子(例如受体、配体、酶、毒素、载体、等等)偶联的上述任何分子，以及由一种同型(isotype)自身抗体的可变部分与另一种同型的恒定部分结合构成的自身抗体。