[发明专利]作为核心2N－乙酰－D－葡糖胺－转移酶抑制剂的甾族糖苷化合物

说明书

本发明涉及已知化合物和新化合物作为对抗疾病的药用活性物 质的用途，所述疾病对于调节(例如抑制)酶核心2 GlcNAc-转移酶(EC 2.4.1.102)的治疗敏感，酶核心2 GlcNAc-转移酶也称作 UDP-GlcNAc：Galβ1，3GalNAc-R(GlcNAc至GalNAc)β-1，6-N-乙酰葡糖 胺转移酶(核心2β-1，6N-乙酰氨基转移酶，下文称为Core 2 GlcNAc-T)。

Core 2 GlcNAc-T抑制剂是已知的，但在临床开发中均不是作为 单独的药用活性成分。已知化合物的实例在WO 0187548，Kuhns等， Glycoconjugate Journal 10 381-394(1993)、Hindsgaul等，J Biol Chem. 266(27)：17858-62(1991)和Toki等，Biochem Biophys Res Commun. 198(2)：417-23(1994)中公开。

申请者共同未决的申请WO 05/060977(通过引用结合于本文)公 开具有治疗效用的作为Core 2 GlcNAc-T抑制剂的已知的和新的甾族 糖苷，讨论在治疗中应用这样的抑制剂的基础，并公开了发表的文献， 这些文献详细介绍了许多疾病中涉及Core 2 GlcNAc-T的基础。本申 请公开更多的Core 2 GlcNAc-T抑制剂的甾族糖苷化合物和这些化合 物在其中具有治疗效用的另外的病症。

某些目前公开的甾族糖苷之前已经在有限数量病例中进行了测 试。例如在防止对大鼠胃粘膜损害(Matsuda K等Bioorg Med Chem Lett. 24；13(6)：1101-6，2003)中、在用于抗炎活性的小鼠耳水肿(Kim等 Arch Pharm Res.22(3)：313-6(1999))试验中、在治疗痴呆(US6593301) 中作为“免疫调节剂”以及精子发生和排卵刺激剂(Vasil′eva和 Paseshnichenko Adv.Exp.Med.Biol.404，15-22(1996))和作为佐剂(Oda 等Biol Chem.381(1)：67-74(2000))。本发明化合物还已经应用于细胞 毒性分析(如Hu等Planta Medica，63(2)，161-165(1997)，Mimaki等 Phytochemistry 37(1)：227-32(1994)，Akhov等Proc.Phytochem.Soc. Euprope 45，227-231(2000))，然而细胞毒性浓度高于当前公开的用于 抑制Core 2 GlcNAc-T活性的浓度几个数量级。上述的出版物均没有 公开，某些甾族糖苷是Core 2 GlcNAc-T抑制剂。

某些植物甾醇化合物，其中的一些用作食物补充剂，阻止胆固醇 从肠道摄取并从而降低血浆LDL胆固醇。然而这些化合物通常以每天 数克的剂量使用，且不知道是Core 2 GlcNAc-T抑制剂。

在本发明的第一方面中提供对需要该治疗的患者治疗涉及Core 2 GlcNAc-T酶有害活性，特别是升高的活性的病症的方法，所述方法 包括给予需要的患者以治疗有效量的式I的Core 2 GlcNAc-T抑制剂 或其药学上可接受的盐、醚、酯或互变异构体形式，

其中R¹是H、-OH、C_1-6烷氧基、-NR⁵R⁶或Sac 1；R²是H、-OH、 C_1-6烷氧基或Sac；R³是H、-OH、C_1-6烷氧基或Sac 3；R⁴是H、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基或C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基；R⁵是H、C_1-6烷基或C_1-6酰基；R⁶是H、C_1-6烷基或C_1-6酰基；

Sac 1、Sac 2和Sac 3是通过氧结合于环的独立选择的糖类部分； 且Z是甾族化合物部分。

当R¹至R³之一是糖类部分，则式I环被指定为环A。