[发明专利]用于改善皮肤疾病的包含腺苷钴胺素的外用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于改善皮肤疾病的外用组合物，特别是包含腺苷钴胺素(辅酶B12)作为活性成分的组合物，其中腺苷钴胺素在胞饮作用中构成了钴胺素的辅酶，因此能够改善包含钴胺素和其衍生物的常规制剂。并且显示了延迟的药物作用，由于其高分子量，以所施用药物为100％，相对超过90％的钴胺素或其衍生物被排泄出来，因此具有非常低的生物利用度。 

背景技术

皮炎是由各种外部或内部原因导致的炎症，通常称作湿疹，包括特应性皮炎、传染性皮炎和脂溢性皮炎。 

尽管已知特应性皮炎与免疫球蛋白(IgE)有关，但是直到现在并不能确定什么导致了特应性皮炎。由于外部因素例如各种抗原，特应性皮炎显示出各种症状，因为它对于特定物质具有过敏性特应性特征。特应性皮炎的症状的区域主要集中于婴儿期的面部，例如面部发红、渗出性炎症和脱皮以及非常痒的形式。尽管症状的区域通常限定于婴儿期的面部，但该症状会延伸到手臂和腿部，并发生毛发丘疹(即，变应性皮肤)。尽管有很多在12岁前治愈皮炎的情况，除手臂和腿部以外，患皮炎的成人在面部、胸部及颈的后部具有苔藓症状。这会引发儿童期哮喘，该疾病会持续很长时间，直至完全治愈了皮炎。但是，也有很多皮炎回复或复发并且不能完全治愈的情况。 

现在使用抗组胺剂和甾类来治疗皮炎包括特应性皮炎。抗组胺剂通常用于抑制瘙痒，一些例子包括盐酸异丙嗪、马来酸氯苯胺、盐酸苯海拉明和美喹他嗪。尽管甾类具有显著的临床效力，但它具有各种副作用，一些例子包括氢化可的松丁酸酯、戊二酸地塞米松、二丙酸 倍他米松、丙酸氯倍米松和泼尼松龙。鉴于其治疗效力，外用的药物(例如，软膏)是最有效的，还没有该种形式的药物的已知替代品。此外，与治疗效果相伴的是，已知上述药物具有副作用，例如诱导的感染、继发性肾上腺皮质功能不全、糖尿病、消化性溃疡、多毛症、脱发、色素沉着等等。特别地，由于药物对皮肤的直接影响，外用的药物例如软膏显示了严重的副作用例如皮肤变薄或收缩和发红。因此，迫切需要稳定的药物，其副作用小于常规的皮炎药物。 

具有复杂结构的钴胺素或维生素B12在水溶液中是可溶的，钴胺素或维生素B12是在食物中发现的维生素B组中的一种。钴胺素的基本化学结构包含两个部分，即卟啉环结构和具有α-糖苷键的核苷酸。卟啉环结构包括4个5，6-二甲基苯并咪唑环，它们的4个氮原子与钴原子形成了配位共价键，以产生螯合物。氰钴铵是钴原子与氰基相结合的钴胺素，不含该氰基的结构在营养学及生化学上是重要的。换句话说，在体内活化前除去氰基，钴胺素转变为辅酶和钴胺素酶。 

人不能合成卟啉环结构，因此完全依靠食物来补充维生素B 12。尽管只有微生物可以合成基本的钴胺素分子，但所有哺乳动物的细胞可以将钴胺素转变为辅酶，即腺苷钴胺素和甲基钴胺素。羟基钴胺素、甲基钴胺素和腺苷钴胺素是从哺乳动物组织中分离出的钴胺素最常见的三种类型。但是仅仅甲基钴胺素和腺苷钴胺素可以在人的酶中发挥补充因子的作用。腺苷钴胺素构成了细胞的组分，并且存在于线粒体中，而甲基钴胺素通常可以在体液例如血清和脑脊髓液中或细胞质中发现。据报道，钴胺素及其衍生物具有抑制皮炎，特别是抑制特应性湿疹的炎症的活性，已知特应性湿疹的炎症是由炎性细胞因子例如白细胞介素(IL)-1α、IL-2、IL-6和干扰素(IFN)-γ的产生而导致的[YamashikiM.，Nishimura A.，Kosaka Y.；J.Clin.Lab.Immunol.；1992；37；173-182]。此外，钴胺素及其衍生物是特应性皮炎中发红和瘙痒的主要原因，据报道其可以有效抑制由炎性细胞因子诱导的NO的产生[Stucker M.，Pieck C.，Stoerb C.，Niedner R.，Hartung J.，Altmeyer P.；Br.J.Dermatol.；2004；150；977-983]。如上所述， 已经试图基于钴胺素及其衍生物对皮炎的治疗效果来制备外用的药物。 

但是，如下所述，使用钴胺素及其衍生物治疗皮炎，特别是特应性皮炎的现有技术难以达到最大的局部作用。首先，它们主要使用氰钴铵的衍生物作为活性成分，在氰钴铵的衍生物在人体内转变为腺苷钴胺素前不能维持其作用。其次，钴胺素对于光和热是敏感和不稳定的，药物的作用容易降低。再次，皮肤的渗透率较低，导致治疗效果较低。 

为了解决上述问题，还进行了其他尝试，以制备外用制剂例如脂质体、乳膏或凝胶，通过使用腺苷钴胺素作为活性成分，并加入皮肤促进剂以提高活性成分的渗透率。