[发明专利]非甾体孕酮受体调节剂

说明书

技术领域

本发明涉及非甾体孕酮受体调节剂、其制备方法、孕酮受体调节剂在制备药物中的应用、以及包含这些化合物的药物组合物。

背景技术

甾体激素孕酮关键性地调节雌性生物体内的生殖过程。在月经周期期间以及在怀孕时，孕酮由卵巢或胎盘中大量分泌。通过与雌激素的相互作用，孕酮在月经周期中产生子宫粘膜(子宫内膜)的周期性变化。在排卵后的高孕酮水平的影响下，子宫粘膜转变成允许胚胎(胚细胞)着床的状态。在怀孕时，孕酮控制子宫肌膜的松弛并保持蜕膜组织的功能。

另外还已知的是，孕酮通过抑制子宫组织中雌激素介导的有丝分裂而抑制子宫内膜的增殖(K.Chwalisz，R.M.Brenner，U.Fuhrmann，H.Hess-Stumpp，W.Elger，Steroids65，2000，741-751)。

孕酮以及孕酮受体在病理生理学过程中的重要作用也是已知的。孕酮受体不仅在子宫内膜异位的病灶中被检测到，而且在子宫、乳腺和CNS的肿瘤中也被检测到。另外，已知子宫平滑肌瘤是以孕酮依赖性的方式生长的。

孕酮在生殖器官以及在其他组织中的作用是通过与负责细胞效应的孕酮受体的相互作用来进行的。

孕酮受体调节剂是纯的激动剂，或者是部分或完全抑制孕酮的作用。因此，这些物质被定义为纯激动剂、部分激动剂(SPRMS)和纯拮抗剂。

根据孕酮受体调节剂在影响孕酮受体的作用上的能力，这些化合物在作为妇科疾病以及肿瘤疾病的治疗剂以及用于产科和生育控制上具有相当的潜力。

纯的孕酮受体拮抗剂完全抑制孕酮在孕酮受体中的作用。它们具有抗排卵性质，以及抑制雌激素在子宫内膜中的作用直至完全萎缩的能力。因此，它们特别适合用于介入雌性生育过程，例如在排卵后用于抑制着床，在怀孕时用于增加子宫对前列腺素或催产素的反应性或者用于确保子宫颈的开口和软化(成熟)以及使子宫肌膜完全准备好用于生产。

在子宫内膜异位病灶或者带有孕酮受体的肿瘤组织中，在施用纯的孕酮受体拮抗剂之后可以预期对所述疾病过程具有有利的作用。如果能够另外通过孕酮受体拮抗剂来实现对排卵的抑制，则对于影响诸如子宫内膜异位或子宫肌瘤的病症产生特别有利之处。在抑制排卵时，一部分卵巢激素形成以及由该部分激素导致的刺激作用也是由于病理学上被改变的组织。

在第一个孕酮受体拮抗剂RU 486(也称为米菲司酮)之后，又有大量具有不同的孕酮受体-拮抗剂活性程度的类似物。虽然RU 486除孕酮受体-拮抗剂作用外还具有抗糖皮质激素作用，但是之后合成的化合物的主要区别在于比孕酮受体拮抗剂更高的选择性作用。

由文献中可知，诸如奥那司酮或奥那司酮的甾体化合物，其将孕酮-受体-拮抗剂作用与抗糖皮质激素作用区别开，相对于RU 486具有更好的分离作用，除此之外还已知各种已检测其对孕酮受体的拮抗剂作用的非甾体结构[例如参见：S.A.Leonhardt和D.P.Edwards，Exp.Biol.Med.227：969-980(2002)；以及R.Winneker，A.Fensome，J.E.Wrobel，Z.Zhang，P.Zhang，Seminars in Reproductive Medicine，Volume 23：46-57(2005)]。但是，目前已知的化合物与已知的甾体结构相比仅具有中等的拮抗剂活性。最有效的非甾体化合物的体外活性具描述为RU 486活性的10％。

抗糖皮质激素活性对于其中抑制孕酮受体为主的治疗应用是不利的。抗糖皮质激素活性在治疗所需的剂量时导致非所希望的副作用。这可阻碍治疗有用剂量的施用或者导致治疗的终止。

因此，部分或者完全减少抗糖皮质激素性质对于使用孕酮受体拮抗剂的治疗而言是重要的要求，特别是对于需要持续数周或数月的治疗的疾病。

与纯的拮抗剂相反，孕酮受体部分激动剂(SPRMs)具有残留的激动剂性质，而且该性质的强度可有不同的程度。这使得这些物质在特殊的器官系统中表现出强效的孕酮受体激动作用(D.DeManno，W.Elger，R.Garg，R.Lee，B.Schneider，H.Hess-Stumpp，G.Schuber，K.Chwalisz，Steroids 68，2003，1019-1032)。此等器官特异性以及分离的作用可用于治疗所述疾病。