[发明专利]治疗性促凋亡BH3样分子和用于产生和/或选择它的方法

权利要求书

1. 产生促存活Bc1-2家族成员的拮抗剂的方法，所述方法包括步骤：

a.突变来自BH3-only促凋亡蛋白的BH3结构域的一个或多个氨基酸残基；

b.将突变的BH3结构域与促存活Bc1-2家族成员接触；

c.检测突变的BH3结构域与促存活Bc1-2家族成员之间的结合的存在或不存在，从而鉴定促凋亡蛋白的BH3结构域中与BH3结构域和促存活Bc1-2家族成员的结合相互作用相关的氨基酸残基；和

d.产生拮抗剂，所述拮抗剂模拟在BH3结构域与Bc1-2蛋白之间发生结合所必需的氨基酸处的野生型BH3结构域。

2. 权利要求1的方法，其中所述拮抗剂对于选自Bc1-2、Bc1-xL、Bcl-w、Mc1-1和A1的促存活蛋白是特异性的。

3. 权利要求1或2的方法，其中所述拮抗剂基于选自Noxa、Bim、Puma、Bmf、Bad、Bik、Hrk和Bid的BH3-only蛋白的结构。

4. 权利要求1的方法，其中所述Bc1-2拮抗剂抑制癌症细胞的促存活蛋白。

5. 权利要求4的方法，其中所述癌症选自ABL1原癌基因、AIDS相关性癌症、听神经瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、囊性腺样癌、肾上腺皮质癌、特发性骨髓外化生、斑秃、软组织腺泡状肉瘤、肛门癌、血管肉瘤、再生障碍性贫血、星形细胞瘤、共济失调性毛细血管扩张症、基底细胞癌(皮肤)、膀胱癌、骨癌、肠癌、脑干神经胶质瘤、脑和儿童中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、儿童中枢神经系统肿瘤、类癌瘤、子宫颈癌、儿童期脑肿瘤、儿童期癌、儿童期非白血性白血病、儿童期软组织肉瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、结肠直肠癌、皮肤T淋巴细胞瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、导管癌、内分泌癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤文氏肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼：黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、范可尼贫血、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠类癌瘤、泌尿生殖器肿瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠性滋养层细胞病、神经胶质瘤、妇科癌症、血液肿瘤、毛细胞性白血病、头颈癌、肝细胞癌、遗传性乳腺癌、组织细胞增多病、何杰金病、人乳头状瘤病毒、葡萄胎、高血钙症、喉咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、平滑肌肉瘤、非白血性白血病、李弗劳明综合征、唇癌、脂肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴水肿、淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、男性乳癌、肾的恶性棒状肿瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、转移癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、鼻癌、鼻咽癌、肾胚细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、nijmegen染色体断裂综合征、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌-(NSCLC)、眼癌、食管癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、造瘘术卵巢癌、胰腺癌、鼻旁癌、甲状旁腺肿瘤、腮腺癌、阴茎癌、原始神经外胚层肿瘤、脑下垂体癌、真性红细胞增多症、前列腺癌、rare-cancers-and-associated-disorders、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、先天性血管萎缩性皮肤异色病、涎腺恶性肿瘤、肉瘤、神经鞘瘤、恶性皮肤网状细胞增多综合征、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、软组织肉瘤、脊髓瘤、皮肤鳞状细胞癌(squamous-cell-carcinoma-(skin))、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌(thymuscancer)、甲状腺癌、移行细胞癌(膀胱)(transitional-cell-cancer-(bladder))、移行细胞癌(肾脏-骨盆-/-输尿管)、滋养细胞肿瘤、输尿管癌、泌尿系统肿瘤、异地排尿(uroplakins)、子宫肉瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症和维尔姆斯氏肿瘤。

6. 权利要求1至4中任一项的方法，其中所述拮抗剂抑制促存活蛋白。

7. 权利要求6的方法，其中所述哺乳动物是人。

8. 治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括在在足以诱导癌症的凋亡或减轻癌症症状的时间和条件下给所述受试者施用有效量的通过权利要求1的方法鉴定的促存活Bc1-2蛋白的拮抗剂。