[发明专利]二氢嘧啶酮多聚体及其作为人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及杂环化合物及其在治疗中的用途。

背景技术

人中性粒细胞弹性蛋白酶为一种在中性粒细胞的嗜天青颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白酶。它在多种细胞外基质蛋白的降解中起作用，所述细胞外基质蛋白包括纤维连接蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、III型和IV型胶原蛋白以及弹性蛋白(Bieth，G.In Regulation of Matrixaccumulation，Mecham，R.P.编，Academic Press，NY，USA 1986，217-306)。HNE长期被认为通过经由降解组织结构蛋白而修复和处理受损组织而在保持体内稳态中发挥重要作用。它也与通过降解细菌体而防御细菌侵入有关。除了它对基质组织的作用外，HNE还涉及IL-8基因表达的上调并且还促使IL-8从肺上皮细胞的释放。在由暴露于烟草烟雾而诱发的慢性阻塞性肺疾患的动物模型中，小分子抑制剂和HNE的蛋白抑制剂均抑制炎症反应和肺气肿的形成(Wright，J.L.等Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002，166，954-960；Churg，A.等Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003，168，199-207)。因此，HNE在基质破坏和增大下述慢性呼吸道疾病的炎症反应中都发挥作用，所述慢性呼吸道疾病以中性粒细胞的流入为特有特征。实际上，认为HNE在若干种肺病中发挥作用，所述肺病包括慢性阻塞性肺疾患(COPD)、囊性纤维化(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎、重症哮喘、结节病、支气管扩张和肺纤维化。它还与涉及组织改造(tissue remodelling)的若干种心血管疾病有关，例如急性心肌梗塞后的心力衰竭及缺血性组织损伤的发生。提高的HNE水平也与炎症性肠病中炎症的严重程度相关(SilbererH等，Clin Lab.2005；51(3-4)：117-26)并且在溃疡性结肠炎患者的受损粘膜的修复中发挥作用。

COPD是包括三种不同的病理状态的概括术语，所述三种病理状态均导致对气流的限制：慢性支气管炎、肺气肿和小气道疾病。存在COPD的患者体内通常不同程度地具有这三种病理状态，并且这三种病理状态均可归因于中性粒细胞介导的炎症，这可从在COPD患者支气管肺泡泄露(BAL)的流体中观察到的中性粒细胞数目的增加中得到证实(Thompson，A.B.；Daughton，D.；等Am.Rev.Respir.Dis.1989，140，1527-1537)。COPD中的主要致病决定因素长期被认为是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也被称为‘弹性蛋白酶：抗弹性蛋白酶假说’)，其中HNE和内源性抗蛋白酶例如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)及前弹力素(pre-elafin)的不平衡导致COPD的各种炎性疾病。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)的遗传缺陷的个体会形成严重性随时间而增加的肺气肿(Laurrell，C.B.；Erikkson，SScand.J.Clin.Invest.1963 15，132-140)。因此HNE的过量是破坏性的，会导致伴有弹性丧失且肺中气道的肺泡接触破坏(气肿)的肺部形态破坏，同时微血管通透性增加并且粘液分泌过多(慢性支气管炎)。

多聚体配体由多个结合域组成，这些结合域通过一个合适的支架被拴系在一起。由此将各结合域连接在一起形成一个分子，增加了将多聚体与多个活性位点同时连接的概率从而导致高度亲和的相互作用(Handl，H.L.等Expert Opin.Ther.Targets 2004，8，565-586；Han，Y.F.等，Bioorg.Med.Chem.Letts.1999，7，2569-2575)。同样，多重结合相互作用与相对高的脱离率相结合会产生多聚体配体的低的总脱离率。因此，可预期由合适的连接体和配体组成的分子在作用的效能和/或持续性方面优于单独的单体配体。多聚体化合物未必为口服生物有效(按Lipinski的“规则5”所预测)，在靶向肺部的吸入给药途径中多聚体化合物是有利的——因为在即使吸入给药后，大部分药物可能进入G1途径。因此可预期所述化合物会展示出吸入给药后的降低的全身接触和因此比口服给药治疗改善的毒副反应。

式(II)的单体在WO2004/024700、WO2004/024701、GB2392910、WO2005/082863和WO2005/082864中被描述为人中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂。

发明内容

本发明第一方面为一种式(I)或式(IV)的化合物：