[发明专利]包含L－肉碱或烷酰基L－肉碱、脂溶性苯醌和ω－3－多不饱和脂肪酸的组合用于制备治疗角膜疾病的膳食补充剂或药物的用途

说明书

本发明涉及L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱与脂溶性苯醌和多不饱和脂肪酸联合制备用于预防和治疗角膜疾病的膳食补充剂或和药物的用途。

角膜上皮是角膜的最外层，许多疾病可破坏这一精细结构并引起去上皮。角膜上皮结构损伤的主要原因是干眼综合征、角膜擦伤和损伤、由于应用接触镜所致的机械作用和屈光激光手术。

角膜的其它疾病伴随着角膜表面的正常透明度的减退，例如由角膜炎后果损伤，特别是细菌、病毒或真菌性角膜炎；由外伤和屈光激光手术引起的损伤；以及变性或遗传性疾病例如慢性和急性圆锥形角膜引起。

泪液膜，其包裹角膜上皮并且是眼表面稳态所必需的，执行重要的光学功能，充当眼睑和眼球之间的润滑剂，并且作为氧气的载体，保证角膜上皮细胞的新陈代谢；它还执行冲洗功能，确保外部物质的去除。其作为生长因子、神经肽和神经调节剂(调节角膜和结膜上皮细胞的活化、增殖和分化)的载体的功能同样重要。其还转运免疫球蛋白(IgA、IgG、IgE)、补体因子(C3、C4、C5)、金属蛋白酶(MMP-2，4，9)、酶(溶菌酶、乳铁蛋白)和免疫系统细胞(淋巴细胞)，由此执行对抗感染的基本防御功能。

如上所述，存在这种体内稳态受到损害的疾病。

干眼综合征特征在于多因素起源的泪液膜的定量(流泪减少(hypolacrimation))和/或定性(流泪障碍(dyslacrimation))缺陷，其可能引起或不引起对眼表面的临床上有意义的损伤。在成年人群中干眼综合征的患病率为10至40％，并且与年龄高度显著相关。

在美国，轻至中度干眼综合征的患病率高达约1千万人(Am.J.Ophthalmol；1997；124：723-728；Arch Ophthalmol，2000；118：1264-1268)。

为了理解在这一疾病中激活的机制的各种研究已经显示，罹患干眼综合征的患者的眼泪呈现：蒸发速率增加，表面张力增加，维生素A浓度降低，渗透压增加，多种蛋白质(溶菌酶、乳铁蛋白)浓度降低，粘液产生不足或粘液产生的性质改变-作为结果粘液层不能适当重建，多种生长因子(EGF、TGF-α、aFGF-bFGF、LG-F、HGF)的减少(Contactologia，1982；4：34-37)，无机成分浓度的改变，雄激素减少和T淋巴细胞活性失调(Cornea，2005；24：1-7)。

认为与这一病理情况最为密切相关的临床征象是减少的破裂时间(BUT试验)和希尔默试验结果(Pescosolido N.：Lealterazioni delfilm lacrimale.Stendler P.：″il sistema lacrimale″，Fabianoeditore，Canelli(AT)，2000；pag.237-330；在下文中这一参考文献将称为Pescosolido 2000)。

BUT试验涉及泪液膜中的粘蛋白含量，在干眼中，产生仅低于5秒的值。另一方面，希尔默试验涉及泪液膜中的含水量，在干眼中，产生5分钟内低于5毫米的值。

患者呈现以下症状：异物感、烧灼、眨眼困难、睁开眼睑时有杂音、瘙痒、眼疲劳、畏光、视力模糊和内眦粘液外渗。

对这一综合征的治疗基于以下物质的应用：

(1)泪液代用品，其任务是定期润湿角膜，但其对该病的基本原因不起任何作用并且仅具有持续非常短暂的效力；

(2)泪小管中的插入物(塞子)；

(3)免疫调节剂如局部用环孢菌素；局部用类固醇；抗炎剂(rumexilone和氯替泼诺)；自体血清(细胞因子抑制剂)；

(4)局部或全身用雄激素；

(5)粘液(HETE类花生酸)和房水(P2Y2激动剂)促分泌物质；

(6)acquaporins和用于治疗睑炎的药剂例如抗生素和去污剂(Cornea，2005；24：1-7)。

由于其作为还原剂和电子供体的清除剂活性，还使用碘化物离于电渗疗法治疗(Adv.Clin.Path.，2000；4：11-17；Br.J.Ophthalmol，2005；89：40-44)。

甚至这些后面的治疗，尽管发挥可能认为与治疗该疾病原因更相关的作用，未能产生预期的结果。