[发明专利]用于治疗肺病的P2Y6受体激动剂

说明书

技术领域

本发明涉及P2Y₆受体激动剂化合物和将这类化合物用于治疗与人或其它哺乳动物肺和气道功能受损有关的疾病或病症的应用。

发明背景

P2受体亚型P2Y₂、P2Y₄、P2Y₆和腺苷受体亚型A_2B均在人气道中表达。将ATP、UTP或UDP滴注到肺中可提高气道上皮粘膜纤毛的清除作用。产生这种对胞外核苷酸的反应是由一种或多种P2Y受体活化所引发，导致液体和氯分泌增加(P2Y₂、P2Y₄和P2Y₆)、钠吸收被抑制(P2Y₂、P2Y₄和P2Y₆)和粘蛋白分泌增加(P2Y₂和P2Y₄)。这些事件与纤毛摆动频率增加协同担负了气道的天然清除作用。参见Kellerman，Chest.121：201 S-205S(2002)；Knowles，J Clin Invest.109：571-7(2002)；Leipziger，Am J Physiol Renal Physiol.284：F419-32(2003)；Kunzelmann，Clin Exp PharmacolPhysiol.28：857-67(2001)；和Schwiebert，Biochim Biophys Acta.1615：7-32(2003)。

P2Y₆受体作用的确定不如P2Y₂受体和其激动剂那样明确，部分由于缺少选择性P2Y₆激动剂。刺激P2Y₆受体引起液体分泌、氯分泌和纤毛摆动频率的剂量依赖性增加(Morse，Am.J.Physiol.Cell Physiol.280：C1485-497(2001))。P2Y₆受体的天然激动剂UDP促进粘膜纤毛清除的效力低于P2Y₂受体激动剂，尚不了解天然P2Y₆受体激动剂UDP的低效力是否由其易受代谢失活(metabolic liability)所致。

粘膜清除作用是肺对吸入的细菌、病毒、化学物质或颗粒物质所致疾病的先天性防御机制的基础。在几种肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)中，粘液分泌过多、清除率下降和炎症引起气流阻塞，导致肺实质破坏性改变伴随发病率和死亡率增加。在这些患者中，必须进行气道清除治疗来预防感染、提高氧合作用和防止肺功能进一步下降。

发明概述

本发明涉及一种提高或有助于清除需要治疗的对象的肺粘液分泌物的方法。本发明还涉及一种有助于水化需要治疗的对象的肺粘液分泌物的方法。本发明还涉及一种预防或治疗与人或其它哺乳动物肺或气道功能受损有关的疾病或病症的方法。这类疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化病、原发性纤毛运动障碍(PCD)和α1抗胰蛋白酶缺陷。

该方法包括给予对象治疗有效量的选择性P2Y₆受体激动剂化合物，其中所述用量能有效激活肺上皮内腔表面的P2Y₆受体。例如，通过吸入将P2Y₆受体激动剂化合物给予对象。

用于本发明的P2Y₆受体激动剂化合物是P2Y₆受体的选择性激动剂，包括通式I的单核苷5’-二磷酸、二核苷单磷酸、二核苷二磷酸或二核苷三磷酸，或其盐、溶剂合物、水合物。本发明还提供了含有药物载体和通式I化合物的药物制剂。

发明详述

定义

以下术语出现时，除非另有说明，通常定义为(但不限于)以下含义：

烷基为含有或不含杂原子的1-12个碳，更优选为1-8个碳，最优选为1-6个碳的直链或支链。

烯基为含有或不含杂原子的1-12个碳的直链或支链，其中含有至少一个双键，但可含有一个以上双键。

炔基为含有或不含杂原子的1-12个碳的直链或支链，其中含有至少一个三键，但可含有一个以上三键，还可含有一个或多个双键部分。

环烷基是含有或不含杂原子的3-12个碳，更优选3-10个碳，最优选3-6个碳。

环烯基是含有或不含杂原子的含有至少一个双键的4-12个碳。