[发明专利]为治疗疼痛对EPAC、磷脂酶Cε和磷脂酶D的抑制

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年6月7日提交的美国序列号60/688,546的优先权和权 益，该申请全文引入本文以供各种目的参考。

关于在联邦政府赞助的研究和开发下产生的本发明的权利的声明

本发明是在政府拨款号NIH DE 008973的支持下完成的。在本发明中政 府具有一定的权利。

发明的技术领域

本发明涉及在抑制cAMP-活化的鸟嘌呤交换因子Epac、磷脂酶C-ε(PLCε) 和/或磷脂酶D(PLD)的基础上减轻疼痛的方法，和相关的药物组合物和筛选方 法。

发明的背景技术

炎症的主要症状是对机械刺激(机械痛觉过敏或触痛)的敏感性增强。潜在 的胞内信号通路以及参与的机械感受体不完整。然而，一种信号成分，即PKC 的ε异构体已证实在由炎症(Khasar等，1999b；Numazaki等，2002；Sweitzer 等，2004)、周围神经病如糖尿病(Joseph和Levine，2003a)、慢性酒精中毒(Dina 等，2000)和癌症化疗(Dina等，2001；Joseph和Levine，2003b)以及急性痛转 为慢性痛(Aley等，2000；Parada等，2003a；Parada等，2003b)引起的伤害感 受体敏化中很重要。但是，引起PKCε激活的信号通路仍然不清楚。

最新证据显示信号从cAMP传导至PKC，这表明通过腺苷酸环化酶 (AC)/cAMP的信号传导并不涉及PKA，而是在PKA的上游出现分支而激活 PKC(Gold等，1998；Parada等，2005)。但对于在伤害性感受或其它功能性背 景下从cAMP至PKC的信号机制还没有被建立。

在非神经元细胞系中，已经显示cAMP不仅能激活PKA，还能激活鸟嘌 呤交换因子，即Epac(de Rooij等，1998；Kawasaki等，1998)。Epac进而能 激活新鉴定的磷脂酶，即PLCε(Schmidt等，2001)，且通过磷脂酶产生的甘油 二酯(DAG)，可因此潜在地激活新型PKCs，如PKCε(Parelch等，2000)。虽 然，Epac对MAP-激酶的作用正处于深入研究中(Enserink等，2002；Keiper 等，2004)，但还并不知道Epac会介导PKCs的活化。

利用肾上腺素诱导的PKCε-介导的痛觉过敏模型(Khasar等，1999b；Parada 等，2003b)，目前的研究证明cAMP在PKCε上游，且Epac通过磷脂酶介导 cAMP-PKC相互作用，导致PKCε的移位和激活以及炎性痛的产生。

发明概述

在一实施方式中，本发明提供了一种减轻疼痛的方法。该方法包括给有 需要的患者施用有效量的抑制剂，该抑制剂是Epac抑制剂、磷脂酶C-ε(PLCε) 抑制剂和/或磷脂酶D(PLD)抑制剂。在具体实施方式中，施用该抑制剂会使患 者的痛觉过敏减轻，优选不会显著影响伤害感受。

在某些实施方式中，所述患者患有炎性痛，可以是急性或慢性的。该炎 性痛可能是由于如：晒伤、关节炎、结肠炎、心肌炎、皮炎、肌炎、神经炎、 粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎和/或胶原血管病引起。

或者或另外，患者可能患有神经性痛，可以是急性或慢性的。该神经性 痛可能是由于比如：灼痛、糖尿病、胶原血管病、三叉神经痛、脊髓损伤、 脑干损伤、丘脑疼痛综合症、I型复杂区域疼痛综合症/反射性交感神经营养不 良症、Fabry’s综合症、小纤维神经病、癌症、癌症化疗、慢性酒精中毒、中 风、脓肿、脱髓鞘疾病、病毒性感染、抗病毒治疗、艾滋病和/或艾滋病治疗 引起的。可以按照本发明的方法来治疗的神经性痛包括选自外伤、手术、截 肢、毒素和化疗中的试剂而引起的疼痛。

本发明的方法还可用于治疗患有全身疼痛症如纤维肌痛、过敏性肠综合 症和颞下颌关节紊乱症的患者。

用于减轻疼痛的Epac抑制剂，可以但非必须直接对Epac起作用。在具 体实施方式中，所述方法包括给患者施用Epac抑制剂，并额外施用以不同于 Epac抑制剂的机理起作用的止痛剂。

用于减轻疼痛的PLCε抑制剂，可以但非必须直接对PLCε起作用。在具 体实施方式中，所述方法包括给患者施用PLCε抑制剂，并额外施用以不同于 PLCε抑制剂的机理起作用的止痛剂。