[发明专利]用于治疗神经退行性障碍特别是阿尔茨海默病或精神分裂症的含钨盐（VI）的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含钨(VI)化合物的药物组合物的用途，用于治疗神经退行性障碍，特别是阿尔茨海默症和其他微管相关疾病(即涉及脑中异常微管相关蛋白异形体沉积的神经退行性障碍)，以及精神分裂症。

背景技术

神经退行性障碍可以被定义为影响神经病学和行为功能的神经系统的慢性和进行性障碍，其始于特殊的生物化学变化，这些变化最终导致独特的组织病理学和临床综合征。这些障碍中有阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈病和帕金森病。

阿尔茨海默症是老年人中痴呆的最常见形式，其涉及控制思想、记忆和语言的大脑部分。其特征在于，除了特定的脑区域中神经元细胞损失之外的两个主要的病理标记：淀粉样斑块和神经原纤维缠结(NFT)。β-淀粉样蛋白是从称为淀粉样先驱蛋白(APP)剪切下来的一个蛋白片断。在健康的大脑中，这些蛋白片断被分解并消除。在阿尔茨海默症中，β-淀粉样蛋白聚集形成硬的不溶斑块(称为淀粉样斑块)。NFTs由不溶的缠结的纤维组成，该纤维在脑细胞内部发现。他们主要由称为tau的神经元特异蛋白组成，tau形成称为微管的部分亚细胞结构。微管是细胞的细胞骨架的成分之一且涉及几个功能例如胞内运输和不对称的产生。在健康状态时，tau蛋白的主要功能是稳定微管。在阿尔茨海默症及其他tau相关疾病中，tau蛋白表现出一些生物化学异常，其中高度磷酸化是最明显的。结果tau蛋白聚集，微管变得不稳定，随之神经元的功能被削弱。

蛋白磷酸化是细胞用来调节酶和结构蛋白的翻译后调节机制。tau蛋白在苏氨酸和丝氨酸位点的磷酸化和去磷酸化由几种蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶控制。tau磷酸化蛋白激酶之一是糖原合成酶激酶-3(GSK3)。GSK3是涉及tau蛋白异常高度磷酸化过程的主要酶，并且在阿尔茨海默症患者以及其他tau相关疾病患者脑中过度表达。推测tau蛋白磷酸化的药理学抑制剂，特别是选择性GSK3抑制剂能够用于治疗阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病。

已知几种GSK3抑制剂，但是已知抑制剂的毒性相关副作用和关于其吸收、分布、代谢和排泄的担忧影响其临床潜力(参考，“Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinase3”，Laurent Meijer等人，Trends in Pharmacological Sciences2004，vol.25，No.9，pp.471-480)。

在不干扰其他细胞信号通路的情况下该激酶的选择性抑制剂的可用性(即指抑制剂没有不利的作用)、通过血脑屏障的能力、和在体内的效价是研发用于有效治疗阿尔茨海默症和其他tau相关疾病的GSK3抑制剂的一些最重要关键。

GSK3活性调节的变化也与精神分裂症有关(参考，E.S：Emamian等人，Nat.Gene t.，2004，vo1.36，pp.131-7)。根据J.A.Lieberman，精神分裂症无疑满足定义神经退行性障碍的许多标准(cf.J.A.Lieberman，Biological Psychiatry，1999，vol.46，pp.729-739)。已经报导了精神分裂症的进行过程与正在进行的神经退行性过程相关的直接和间接证据(参考，P.C.Ashe等人，Prog.Neuro-Biol.Psychiat.&Biol.Psychiat 2001，vol.25，pp.691-707)。

尽管过去投入的所有研究努力，神经退行性障碍例如阿尔茨海默症或精神分裂的治疗和/或预防仍然远远不能令人满意。因此，提供用于治疗人类与tau磷酸化相关的神经系统中的病理变化(例如，阿尔茨海默症和其他tau相关疾病)，以及用于治疗人精神分裂症的化合物是非常重要的。

发明概述

发明人发现，钨(VI)化合物在细胞培养体系及体内抑制神经细胞中的GSK3。所述抑制的主要结果是微管相关蛋白tau的GSK 3-依赖性磷酸化的显著降低。因此，假设钨(VI)化合物使得GSK3失活，这些化合物的用途代表了治疗阿尔茨海默症和其他tau相关疾病，以及治疗精神分裂症的一种新的治疗方法。