[发明专利]用于改善7－[(E)－叔丁氧亚氨基甲基]喜树碱经口吸收的即释治疗系统

说明书

发明领域

本发明涉及一种含有喜树碱作为活性成分的药物制剂。

发明背景

喜树碱是一种由Wall等首次从喜树(Camptotheca acuminata)中分离出的生物碱(J.Am.Chem.Soc.88，3888-3890(1966))，喜树是一种源于中国的紫树科植物。

该分子由细胞毒性所必需的五环结构(在E环中具有内酯)组成。

该药物显示出广谱的抗肿瘤活性，特别是对结肠肿瘤、其他实体肿瘤和白血病，致使在20世纪70年代早期进行了最初的临床试验。为了准备对不易溶于水的喜树碱(以下称为CPT)进行临床试验，国立癌症研究所(the National Cancer Institute(NCI))配制了该化合物的钠盐，其可溶于水(NSC100880)。然而，由于呈现出的过度毒性(出血性膀胱炎，胃肠道毒性例如恶心、呕吐、腹泻，以及骨髓抑制，特别是白细胞减少和血小板减少)，I期和II期临床试验并未完成。

随后，以鉴别具有较小毒性和较高水溶性的化合物为目的，合成了许多CPT类似物。有两种药物上市-由UpJohn(现在是Pfizer)以Camptosar上市的伊立替康(CPT-11)和由Smith Kline&Beecham(现在是GSK)以Hymcamptamin或Thycantin上市的托泊替康。其他类似物存在于II期临床开发的不同阶段，例如NSC-603071(9-氨基喜树碱)、9-NC(9-硝基喜树碱)-转变为9-氨基喜树碱的口服前药、GG-211(GI 147211)，和DX-8591f，后面的药物可溶于水。到目前为止鉴定出的所有衍生物均包含具有5个环的母体结构，这是细胞毒性所必需的。已经证明，在第一个环中的修饰，如上文所述药物的情况，增加了水溶性并意味着该药物的耐受性更好。

专利申请WO97/31003描述了在7、9和10位取代的喜树碱衍生物。7位提供以下取代：-CN、-CH(CN)-R₄、-CH＝C(CN)-R₄、-CH₂-CH＝C(CN)-R₄、-C(＝NOH)-NH₂，-CH＝C(NO₂)-R₄，-CH(CN)-R₅，-CH(CH₂NO₂)-R₅，5-四唑基、2-(4，5-二氢噁唑基)、1，2，4-噁二唑烷-3-基-5酮，其中R₄为氢、具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、腈、羧基烷氧基。在这些可能的化合物中，WO97/31003实际上描述了在7位携带-CN基团和-CH＝C(CN)₂的喜树碱衍生物，9和10位未进行取代。

这些中，证明最好的化合物为7-腈(R4＝-CN)，在下文中称为CPT 83，其对大细胞肺癌(非SCLC，H-460)具有细胞毒性。该肿瘤系本质上固有地对细胞毒性疗法耐药并且对拓扑异构酶I抑制剂仅有中等反应(与靶酶的过度表达无关)。CPT 83比作为参比化合物的托泊替康更有活性，总体上提供更好的药理学特征，在耐受性方面也更好，由此具有更好的治疗指数。

在专利申请EP1044977中，对在7位0取代的具有烷氧基的喜树碱衍生物有所描述，其具有优于参比化合物托泊替康的抗肿瘤活性。

此外，这些在7位具有亚胺基团的喜树碱衍生物，还显示出改善的治疗指数。在这些化合物中优选物质之一是7-叔丁氧亚氨基甲基喜树碱(CPT 184)。当这种物质如专利申请No.EP1044977所述由含有乙醇和吡啶的溶剂混合物制备时，以8∶2的比率获得两种异构体E和Z的混合物。

在以本申请人名义于2004年12月21日提交的欧洲专利申请No.040302465中，描述了一种制备7-[(E)-叔丁氧亚氨基甲基]喜树碱(也称为gimatecan)的立体选择性方法。根据这一方法，始终可以获得与Z异构体相比至少95∶5比例的E异构体。

此外，在同一专利申请中还显示了该产物可以非晶形和以不同晶形存在，并且这些形式可以使用相同的立体选择性方法通过加入更进一步的最终溶出相和使用不同的溶剂混合物再沉淀来获得。

这些不同的晶形表示为I型、II型和III型。研发药物的成功经常还取决于能够找到物质的稳定制剂，其允许在所需治疗中以有效剂量经口或胃肠外给药。这一能力通常受到物质内在特征的限制，例如在水中仅有微量的溶解度。