[发明专利]用于治疗骨关节炎的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及体组织中疼痛和炎症的治疗。尤其是，本发明涉及利用离子通道调节剂(ion-channel regulator)来治疗骨关节炎的方法和组合物。

背景技术

骨关节炎是一种退行性关节病，其中主要影响软骨和骨。骨关节炎在老年人中尤其常见，并且通常影响在身体一侧的关节。在骨关节炎中，软骨会破损和磨损，从而引起关节的疼痛、肿胀、以及运动丧失。进一步的详情在Osteoarthritis，National Institute ofArthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases，National Institutes ofHealth，NIH Publication No.02-4617，July，2002中披露，将其结合于此作为参考。

类风湿性关节炎是一种系统性疾病，当显示在关节中时，其主要影响滑膜。与骨关节炎相比，类风湿性关节炎开始于更年轻的年龄，通常存在于关节的两侧，并且有时导致疾病感、疲劳、以及发热。进一步的详情在Rheumatoid Arthritis，National Institute ofArthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases，National Institutes ofHealth，NIH Publication No.04-4179，May，2004中披露，将其结合于此作为参考。

炎症是一种基本的生物过程，该过程包括细胞反应和化学反应的动态复合，其响应由物理、化学、或生物制剂所引起的损伤或异常刺激而发生在受影响的血管和相邻组织中。炎症过程包括：1)局部组织反应和产生的形态变化；2)破坏或除去有害物质；以及3)导致修复和愈合的应答(response)。炎症的所谓“基本体征”是红、热(或暖热)、肿胀、疼痛以及抑制的或丧失的功能。在某些情况下可以观察到所有这些体征，但它们中的任何一个并不必须总是存在。在本文中涉及炎症的疾病称作“炎性疾病”。

称作细胞因子的蛋白质在炎症的发作和维持中是重要的因子(因素)。由滑膜衬细胞(lining cell)、软骨细胞、以及其它类型的细胞产生的细胞因子可调节包括细胞生长的许多生物反应，以及由细胞产生的蛋白质的特性和范围。细胞因子包括干扰素(IFNs)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSFs)、白细胞介素(ILs)、以及肿瘤坏死因子(TNFs)。已知，炎性细胞因子(IL-1、IL-8、TNF)的存在可诱发一系列复杂的细胞和分子事件，包括粘附分子的表达、次级炎性介质(前列腺素、白三烯(白细胞三烯，leukotrienes))的产生、以及生长因子的产生。

关节炎是一种炎性疾病，其特征在于关节的炎症，该术语包括滑膜组织和滑膜。存在许多形式的关节炎，包括但不限于骨关节炎(增殖性关节炎或变性关节炎)、类风湿性关节炎、由感染(结核病、莱姆病、风湿热等)引起的关节炎、化脓性关节炎、幼年性关节炎(iuvenile arthritis)、以及痛风性关节炎。在关节炎和其它炎性状态中发现提高组织水平的IL-1、IL-8、以及TNF。

在骨关节炎中，覆盖形成关节的骨末端的软骨会由于各种酶的作用而缓慢降解(退化)，尤其是基质金属蛋白酶(MMPs)，其由滑膜衬细胞应答各种促炎细胞因子(proinflammatory cytokine)(尤其是IL-1和TNF)的刺激而分泌进入关节的滑液。MMP对软骨的破坏会维持炎性反应并导致与骨关节炎有关的关节疼痛。进一步的详情在“Biochemistry and Metabolism of Articular Cartilage inOsteoarthritis”，H.J.Mankin and K.D.Brant，in Osteoarthritis：Diagnosis and Medical/Surgical Management，2^nd Ed.R.W.Moskowitz，D.S Howell，V.M.Goldberg，and H.J.Mankin，W.B.Saunders Co.Philadelphia(1992)中披露，将其结合于此作为参考。