[发明专利]由磺酸盐合成磺酰卤和磺酰胺的方法

说明书

本申请要求于2005年7月21日递交的US临时专利申请60/701,158的优先权，所述申请全文引入此处。

技术领域

本发明涉及适用作例如药物制备中的中间体的磺酰卤和磺酰胺的制备方法，并涉及适用作药物的磺酰胺的制备方法。

背景技术

磺酰氯广泛用在化学工业中，例如用于制备染料、平版印刷刻蚀剂和药物。上述磺酰氯可进一步转化成其它官能团，例如芳族砜(通过芳族底物的Friedel-Crafts磺酰化反应)，或磺酰胺(通过与胺反应)(参见，Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology)。磺酰胺指，多种治疗性小分子药品的集合组，例如抗菌试剂、利尿剂和cPLA₂抑制剂。

磺酰氯的典型制备方法包括，将磺酸钠盐与五氯化磷，有时是五氯化磷和磷酰氯或亚硫酰氯的组合反应，并且频繁加热反应混合物(参见例如March，Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley & Sons，1992，第499页)。这些相对苛刻的反应条件不适于制备空间受阻的磺酰氯，例如芳基烷基磺酰氯等；由于二氧化硫损失而可以造成低产率(Nakayama等，Tet Lett.1984，25，4553-4556)。较温和且不常用的磺酰氯合成方法是将磺酸的四丁基铵盐与三苯基膦/硫酰氯反应(Widlanski等，Tet Lett，1992，33，2657-2660)，该方法具有原子效率低的缺点。

众多空间受阻的磺酰卤，如(2-三氟甲基苯基)-甲磺酰氯和其它芳基-和杂芳基-烷基磺酰卤特别适合制备用于治疗哮喘或风湿性关节炎失调症的cPLA₂抑制剂，如在例如WO2003/048122中所述。如上述，这些中间体可能由于在较高温度下二氧化硫损失且形成显著量的杂质而难以制备。因此，需要用于制备这些化合物和相应磺酰胺的新的改进方法。本文提供的方法帮助满足这些以及其它需要。

发明内容

在一些实施方式中，本发明提供一种合成方法，包括：

在催化量的水和助催化剂的存在下将式II化合物与卤素取代试剂在足以形成式III化合物的条件和时间下反应，

[Ar-(R)_z-SO₃^-1]_qM    II

其中：

Ar是C₁-C₁₈烷基、C₂-C₁₈烯基、C₂-C₁₈炔基、C₃-C₁₈环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，上述各个基团任选被至多五个独立地选自如下组的取代基取代：卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、氰基、硝基、OH、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₃全卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₃全卤代烷氧基、NR¹R²、NR¹COR³、COR³、COOR³、OCOR³、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；

R是C₁-C₆亚烷基；

各R¹和R²独立地选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₇环烷基；

或任何R¹和R²可以与它们所连接的N原子一起形成5元或6元杂环；

各R³独立地选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₇环烷基；

M是I族或II族金属离子；

当M是I族金属离子时，q是1；