[发明专利]用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶衍生物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年5月16日提交的美国临时专利申请60/681,853的优先权。该申请中公开的所有内容引入本文作为参考并用于所有目的。

发明背景

发明领域

本发明提供一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是与CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和KDR激酶异常激活有关的疾病或障碍的方法。

背景

蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种各样的细胞过程和保持对细胞功能的控制中起重要的作用。这些激酶的部分非限定性例子包括：酪氨酸激酶如FLT3、Tie2、TrkB、KDR和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；以及丝氨酸/苏氨酸激酶如CDKs、Aurora、Jak2、Rock和CAMKII。已经在许多疾病状态中观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及由不合适的免疫和神经系统激活所导致的疾病。

本发明的新化合物可以抑制一种或多种蛋白激酶活性，因此预期可用于治疗激酶相关性疾病。

发明概述

一方面，本发明提供选自式Ia、Ib和Ic的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体和异构体混合物和这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：

其中：

n选自0、1和2；

R₁选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基；

R₂选自C_6-10芳基-C_0-4烷基和C_5-10杂芳基-C_0-4烷基；其中所述的R₂的芳基或杂芳基优选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基、S(O)_0-2R₅、-COOR₅、-C(O)NR₅R₆和-NR₅C(O)R₆的基团所取代；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；且R₆选自C_6-10芳基和C_5-10杂芳基；其中所述的R₆的芳基或杂芳基任选地为1-3个独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基的基团所取代；

X选自CR₇或N；其中R₇选自氢和C_1-6烷基。

在第二方面，本发明提供包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体和异构体混合物；或其可药用盐，和一种或多种合适的赋形剂混合的药物组合物。

在第三方面，本发明提供治疗动物疾病的方法，其中抑制激酶活性，特别是抑制CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和/或KDR活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体和异构体混合物或其可药用盐。

在第四方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中在所述疾病中，激酶活性，特别是CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和KDR活性对该疾病的病理和/或症状起作用。

在第五方面，本发明提供制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体和异构体混合物和可药用盐的方法。

发明详述

定义